抗衰老 | 人为什么会死亡?专访衰老时钟的掌控人

药明康德 / 2018-04-16
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编者按:David Grainger 博士是 Methuselah Health 公司(以下简称 Methuselah)的首席执行官,他坚信蛋白质稳定性,而不是过去的抗衰老研究所认为的 DNA 稳定性,是理解人类衰老时钟的关键。

Methuselah 是一家位于英国剑桥 Barbraham 的药物开发公司,专注于研究蛋白质组不稳定性在与衰老有关的多种人类疾病中的作用。衰老是许多中老年人重大疾病发生的基础,这些迄今为止药物治疗效果不佳的疾病,是尚未满足的最大医疗需求。

Methuselah 的团队已经开发了分析平台,可以检测许多不同蛋白质的翻译后修饰,开发出鉴定衰老相关疾病发病机制的新靶点的方法。Methuselah 由知名的生命科学风投机构 Medicxi 创立。 除了领导 Methuselah 公司,Grainger 博士还是 Medicxi 风投机构的共同创始人之一。

另外,他还参与创立了两家公司,XO1(2015 年被强生收购)和 Funxional Therapeutics。Grainger 博士在剑桥大学医学院领导一个国际知名的研究团队,他在国际著名期刊上发表了 80 多篇第一作者的论文,包括 Nature,Science 和 Nature Medicine。他还拥有 150 项授权和申请的专利,同时还是英国心脏基金会转化奖委员会的主席。

药明康德最近采访了 Grainger 博士,他向我们分享了 Methuselah 的临床方向和目标,以及研究延长人类寿命的未来走向。

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药明康德:您如何定义衰老?这是一种疾病吗?或者是一组特定的疾病?

David Grainger 博士:简单理解,衰老是随着时间的流逝而发生的特征变化。就像一瓶上好的红酒,这些变化可以是积极的,也可以是消极的。从某种意义上说,童年的成长就是衰老——随着年龄的增长,个体的特征和能力也在发生变化。但是这种积极的变化通常被称为“成长”,而“衰老”这个术语,至少对人来说,是特指功能的退化。

幸运的是,有一个更简单的科学定义:衰老是人口死亡率随时间的变化,这个变化体现在经典的 Gompertz 方程中。很简单,随着年龄的增长,死亡的几率就会增加,起初增长率相当缓慢,但到了 90 岁,人类的死亡率会呈指数级增长。这个公式同时还描述了人类的许多与年龄有关的退行性疾病的发生概率,如糖尿病,骨质疏松症或阿兹海默病。

所有衰老背后的生物学的一个简单问题是,为什么应该如此?为什么我们的特征和能力在数十年内保持一致,然后非常剧烈地下降?编码蛋白质的 DNA 基本上保持不变,但我们为什么会死亡?

在 Methuselah,我们认为与年龄相关的疾病,以及最终的死亡,就像同一个基本过程的不同方面——神秘的,到目前为止无法解释的生物过程导致了 Gompertz 曲线。我们的使命是理解基础生物学原理,这样我们就能够进行干预,防止与年龄有关的疾病,并最终延长寿命。

药明康德:您公司的抗衰老技术是什么?你们如何应用这些技术?

David Grainger 博士:我们的技术基于我们的科学创始人 Miroslav Radman 教授十多年前的一个惊人发现。Radman 教授正在研究一种称为 Deinococcus radiodurans 的抗辐射细菌,并将其与常见的大肠杆菌暴露于大剂量辐射下进行比较。

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▲Miroslav Radman 教授 (图片来源:EMBL)

当辐射大于 1Gy γ射线时,大肠杆菌的 DNA 会断裂,蛋白质被自由基氧化,细菌死亡。有趣的是,抗辐射细菌的 DNA 也会被 1GY 的γ辐射破坏,但是这种细菌会想办法将断裂的 DNA 拼接在一起并存活下来。它们能做到这一点的原因是它们的蛋白质能够抵抗氧化损伤。这告诉我们,蛋白质稳定性,而不是 DNA 稳定性,是衰老的基本时钟。

因此,Methuselah 成立的目的是开发一个能够以定量准确的方式寻找受损蛋白质的平台,因此我们可以检验衰老(和经典 Gompertz 曲线)起源于受损蛋白质变异积累的假说。如果我们能够识别这些积累的受损变异,我们就有机会设计治疗方案来预防或移除它们。

我们花了 4 年时间构建平台,从患有各种年龄相关疾病的患者身上提取生物样本,以确定阿兹海默病等疾病的发病原因,因为蛋白质水平的损伤并没有在基因组中编码,导致传统的遗传学方法无法发现这些病因。

药明康德:你们的技术要实现什么目标?是为了改善生活质量还是延长平均寿命?

David Grainger 博士:最终,我们希望 Methuselah 能够延长人类平均寿命。我们相信能够首次揭示为什么疾病和死亡的风险会随年龄呈指数级增长,并且我们相信有办法减缓衰老的基本时钟。

这样做会提高生活质量和平均寿命,因为减缓衰老的基本时钟将延长疾病发生风险升高之前的时间。这与预防某种疾病症状的方法截然不同——预防可能会延长寿命,但是,延长的岁月仍然会受到年龄相关疾病的困扰。

靶向衰老的中心时钟,几十年来,甚至几个世纪以来,一直是抗衰老科学的梦想。但是在过去的五六十年里——可以说是人类历史上唯一一个有足够的科学能力来正确理解生物学的时期——聚焦 DNA 作为衰老中心时钟使抗衰老研究止步不前。在 Methuselah Health,我们称之为以 DNA 中心。

通过将这一焦点转移到蛋白质上,Radman 教授已经在该领域取得了巨大的进展。实际上,Methuselah 平台就是望远镜,它使我们能够发现蛋白质稳定性及其在衰老中的作用。

药明康德:什么是以 DNA 为中心,为什么它是你们 Methuselah Health 的核心主题?

David Grainger 博士:我们写过很多关于误将 DNA 作为中心时钟的报道。遗传学在帮助我们理解某一类疾病方面非常强大——当 DNA 的信息产生遗传错误时,疾病由于生物体发育不正常而产生。其中一些疾病可能发生在生命的后期(除了我们通常认为的“成长”之外),但它们共同点在于未能以最佳方式建立有机体。

但是,这些疾病从来没有在人群中表现出 Gompertz 动力学特征——在生命中特定十年里它们的发病率会达到顶峰,如果那时你还没有患病,就可能永远也不会患病。这与年龄相关的疾病非常不同,随着时间的推移,年龄相关疾病的发生概率会不可避免地增加。

由于遗传学在确定这些“年龄无关”疾病的成因方面取得了成功,科学界认为,年龄相关性疾病也具有相似的或者更复杂的起源,更大范围的基因研究(最终是整个人类基因组测序)将揭示衰老的基本时钟。

但是,第一个人类基因组序列发表 20 年后,我们对生物衰老和与年龄相关疾病背后的机制的理解并没有进一步发展。

对我们来说,这种可怕的失败是完全可以理解的。如果你找错了地方,你可以永远找不到想要的东西。通过将重点转移到蛋白质稳定性领域,我们认为已经找到了支撑衰老和年龄相关疾病的核心机制。

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药明康德:您能简单介绍一下 Methuselah 的理论吗?即检测蛋白质组不稳定性可以帮助解开一些与年龄有关的退行性疾病的奥秘,以及衰老本身的一些机制。

David Grainger 博士:蛋白质损伤在很大程度上被忽略是衰老的原因,因为假设只要 DNA 序列完好无损,就可以轻松制作新的蛋白质拷贝。这在绝大多数情况下是正确的,因为受损蛋白质比完好的蛋白质更不稳定。很快,受损的蛋白质会被清除和替换。

但偶尔,受损的蛋白质比完好的蛋白质具有更长的半衰期。现在发生了一些不希望的事情:逐渐地,随着时间的推移,受损变异体的比例增加,直到它开始影响组织的功能。如果半衰期很长(可能是因为受损的变异体错误地未被降解),那么即使基因序列保持不变,受损蛋白质也可能占据主要地位。如果以 DNA 为中心的科学家意识到这种事情的发生是多么的容易,他们会非常震惊。

我们相信这些长寿命的受损蛋白质(我们称之为超稳定危险变异体或 HSDVs)的积累是年龄相关疾病发展的基础。通过应用 Methuselah 平台,我们可以看到 HSDVs,从而了解我们需要靶向哪些通路来预防这些疾病。

也许最令人兴奋的是,HSDVs 也可以解释 Gompertz 曲线。如果 HSDVs 只会达到一个平衡水平(假设恒定的发生率和半衰期),将产生与时间无关的疾病发生率(如 DNA 突变引起的疾病),但如果 HSDVs 在蛋白质转化机制中累积,则可以建立一个反馈回路。由于受损蛋白质在核糖体中积累,将降低翻译的保真度,从而产生更多的受损蛋白质。最终,核糖体将会只生产劣质蛋白质。

Methuselah 有严谨的证据,证明生物衰老的中心时钟是翻译的保真度。一旦了解了基本的生物机制,就有机会介入。

药明康德:你们的商业模式与传统生物技术或医药公司是否有不同?如果有,是什么区别?

David Grainger 博士:没有。理解衰老与理解任何其他生物过程没有什么不同。开发能预防与年龄相关的疾病,甚至延缓衰老的基本生物钟的干预措施,与开发传统药物没有区别。唯一的区别在于我们在哪里寻找干预的靶点。

我们最大的问题是我们揭示的核心机制的重要性。完全没有理由担心,从 Methuselah 平台中获得的洞见会提供预防许多常见疾病的靶点,从动脉粥样硬化到骨关节炎,从糖尿病到自身免疫,从神经退行性疾病到衰老本身。靶点太多会考验一家全球化医药公司的能力,更不用说小型生物技术公司了。因此,我们的商业模式是与医药公司在特定疾病领域建立合作伙伴关系,只要他们能够帮助我们利用这些新生物学发现。

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药明康德:你们已经建立,或者说希望建立什么样的全球合作伙伴关系?

David Grainger 博士:Methuselah 非常幸运,由著名的大型风险投资公司 Verily healthcare 创立,拥有强生,葛兰素史克,诺华和 Google Verily 风投的投资,以及他们的科学顾问委员会的成员。这些关系和资本支持了我们平台的发展,使我们能够将 Radman 教授对细菌的独到见解转化为一个统一的模型来解释人类的生物衰老。

展望未来,我们目前正与多家全球领先的医药公司拓展战略合作关系,为重大疾病寻求预防药物,我们预计今年晚些时候将宣布这些合作。

药明康德:您预计抗衰老药物多久可以上市?

David Grainger 博士:在 Methuselah 开始研究蛋白质稳定性之前,由于不了解生物衰老的基本时钟以及疾病和死亡的 Gompertz 动力学曲线背后的原因,这个目标看起来遥不可及,预防年龄相关的退行性疾病都不可期待,更不用说延长寿命。

即使有了 Methuselah 平台所提供的洞见,我们也必须现实地认识到,发明能预防像阿兹海默病的疾病的药物需要时间。如果我们提到的新靶点被发现了,可能需要十年时间才能看到第一个药物被批准上市。不幸的是(从药物开发的角度来看),与年龄有关的疾病是缓慢地发生,这就增加了临床试验的规模和周期,虽然更深入地了解生物学机制有可能发现生物标志物来简化药物开发过程,但是加快新药上市的速度仍然有限。

最大的奖励,也是最大的挑战,将是利用这些洞见来设计一种安全调节(生物)衰老中心时钟的干预措施。这种药物可以延缓所有与年龄有关的疾病的风险,使患者获得多年无疾病的额外生命周期。但是临床开发的道路将更具挑战性。Methuselah 可能是人类历史上第一次了解衰老的生物学特性,从而设计出真正的长生不老药的公司,但即使如此,在未来的 20 年内,也很难看到这种药物能够用到患者身上。

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