研究发现我国阿尔茨海默症人群的重要遗传风险因子

来源: 昆明动物研究所 / 作者: cas / 时间: 2019-01-03
0 2

阿尔茨海默症(Alzheimer's disease, AD),俗称老年痴呆,是发生在老年前期与老年期的一种常见的神经退行性脑病,主要表现为认知和记忆功能逐渐丧失。其发病率随着年龄增长而显著增加。随着老龄化进程的加剧,全世界的 AD 患者数量正在急剧增长,导致了沉重的社会经济负担。

遗传因素是 AD 最重要的风险因子之一,流行病学数据显示 AD 的遗传力高达 79%。前人通过传统连锁分析发现 APP、PSEN1 和 PSEN2 是早发家族型 AD 的致病基因;然而,只有不到 5% 的患者是由于这些致病基因的突变导致,对绝大部分患者,尤其是对晚发性散发病例而言,存在大量的遗传易感风险基因有待发现。近期的大规模全基因组关联分析在欧洲人群中发现了大量的与晚发性散发型 AD 遗传风险相关的常见遗传变异位点,为 AD 遗传机制的解析提供了很多新的思路。然而,目前还有两个关键问题没有解决:(1)已鉴定的 AD 遗传风险相关的常见遗传变异位点多位于功能未知的非编码区,从统计学相关到功能基因鉴定、机制解析还有很长的路要走;(2)已鉴定的遗传因子主要基于欧洲人群的研究,由于疾病的复杂性与人群遗传背景的异质性,欧洲以外人群的 AD 遗传因子还没有得到系统深入的研究。针对我国 AD 群体的系统的遗传分析工作,与我国目前巨大的 AD 受累人口极不相称。为此,中国科学院昆明动物研究所姚永刚团队与上海精神卫生中心、复旦大学附属中山医院、中南大学附属湘雅二医院、首都医科大学附属北京天坛医院、昆明医科大学第一附属医院等合作,针对我国 AD 群体开展了系统的遗传分析工作。

该团队首先对极端早发或有家族史的 AD 病例进行了全外显子组测序,发现补体因子 C7 基因的一个频率稀有的错义突变 rs3792646 能显著提高 AD 发病风险;该遗传风险得到来自我国东部及西南等地的独立散发样本的有效验证。通过与中科院自动化研究所蒋田仔团队合作,基于健康大学生群体进行的遗传影像学关联数据分析发现,rs3792646 风险变异携带者相对于非风险变异携带者,在年轻时期即表现出海马体积减小,工作记忆能力减弱。AD 患者群体的生存曲线分析发现,风险等位基因携带者的发病年龄将提前约 5 年。这些结果提示,有 AD 遗传风险的个体,在发病前数十年已开始有轻微的脑功能性改变,早期预防与干预对于高遗传风险个体尤为必要。研究团队还与昆明动物所研究员盛能印合作,进一步探究了该变异位点潜在的致病效应。功能实验发现,过表达该变异体,可影响淀粉样蛋白 Aβ的加工处理,干扰免疫反应过程,破坏神经元突触传递功能等,进而促进 AD 的发生和发展。该研究中产生的全外显子组数据等,已公布于该团队前期搭建的阿尔茨海默病数据库 AlzData (www.alzdata.org; Xu et al. 2018. Alzheimer & Dementia),提供了我国 AD 研究领域数据共享与利用的范例。该研究工作近期发表在 National Science Review 上,昆明动物所副研究员张登峰、博士范宇及博士生徐敏为文章的共同第一作者,昆明动物所研究员姚永刚为通讯作者。

除了基于高通量手段对新基因进行筛选外,该团队还对重要通路进行了靶向分析。鉴于大量研究均发现线粒体呼吸链复合物 IV,即细胞色素 c 氧化酶 (cytochrome c oxidase, COX)可能参与到 AD 的致病通路中。该团队在我国汉族 AD 病例和正常对照样本中对 COX 的 11 个组成亚基以及 6 个装配因子基因中的 41 个遗传位点进行分析,结果发现 COX 亚基基因 COX6B1 和 NDUFA4,以及 COX 装配因子基因 SURF1 和 COX10 中的遗传变异与 AD 发病风险显著相关。进一步分析显示这些基因中与 AD 相关的遗传位点也与相应基因表达水平显著相关。且这些与 AD 发病风险相关的 COX 基因,在 AD 小鼠皮层中表达均显著下调;其中,Cox10 和 Ndufa4 在小鼠皮层中的表达水平还与小鼠大脑中 Aβ沉积水平显著负相关。结果提示 COX 相关基因中的遗传变异,有可能通过调控相应基因的表达水平而影响 AD 病理变化,进而与 AD 发病风险相关。相关工作发表在 Neuropsychopharmacology 上 。昆明动物所副研究员毕蕊为文章的第一作者,毕蕊与姚永刚为文章的共同通讯作者。

上述研究得到国家自然科学基金委、中科院脑功能联结图谱先导专项和中科院前沿重点研究项目等的资助。

文章链接:1 2

声明:本网所有文章(包括图片和音视频资料)系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(edit@bio360.net ),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。

文章评论(0)
使用匿名身份评论
  • 暂无评论,请抢占。