CRISPR 基因编辑克服肌肉营养不良治疗障碍

来源: 生物通 / 作者: 伍松 / 时间: 2019-01-17
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CRISPR 基因编辑受天然抵御病毒能力启发,使研究人员通过切除和替换基因组中的突变来改变 DNA 序列,这种突变有可能治疗多种遗传疾病。Duan 和国立卫生研究院以及杜克大学的合作者一起正在研究如何利用 CRISPR 治疗杜氏肌营养不良(DMD)。

DMD 患儿携带一种会中断抗肌萎缩蛋白产生的基因突变,如果缺乏抗肌萎缩蛋白,肌肉细胞就会变弱最终死亡,许多患儿失去了走路、呼吸和正常心脏功能所必需的肌肉,就这样短暂的生命画上了句号。

“CRISPR 从本质上切断了突变,并将基因缝合在一起,”Duan 说。他是医学院分子微生物学和免疫学教授。“要做到这一点,CRISPR 的分子剪刀(又称 Cas9)必需知道在哪里切割,切割位置由 gRNA 决定。我们惊讶地发现,通过增加 gRNA 数量,可以将小鼠模型的治疗有效性从 3 个月延长到 18 个月。”

Duan 的实验室给 6 周大的 DMD 小鼠注射 CRISPR 系统,他们最初采用了被许多研究人员使用的广泛策略,等量的 Cas9 和 gRNA。虽然直接注射到肌肉中效果似乎更好,当研究团队试图长期纠正所有体内肌肉时,这种策略效果不佳。他们发现,骨骼肌中的抗肌萎缩蛋白并未恢复,心脏中也一样,换句话说,治疗不能阻止疾病发展。

进一步调查发现,gRNA 标记被过度消耗了,意味着没有足够的 gRNA 告诉 Cas9 应该切哪里。于是,研究小组增加了 gRNA 标记数量,并重复实验,这一新策略显著增加了心脏和骨骼肌中的抗肌萎缩蛋白,18 个月的观察期间,小鼠肌肉瘢痕减少,心脏功能和肌肉功能都得到了改善。

“我们的结果表明,gRNA 丢失是长效 CRISPR 系统治疗的一个独特障碍,”Duan 说。“我们相信,通过增加和优化 gRNA 剂量也许可以克服这一障碍,相信也适用于其他 CRISPR 疗法。”

他们希望新见解有助于奠定改善 CRISPR 基因编辑疗法的基础。

原文检索:AAV CRISPR Editing Rescues Cardiac and Muscle Function for 18 Months in Dystrophic Mice

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