北京基因组所合作揭示 RNA m6A 修饰调控抗肿瘤免疫机制

来源: 北京基因所 / 作者: 北京基因所 / 时间: 2019-02-11
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免疫治疗是对抗肿瘤的前沿阵地,其治疗成功的关键是引发针对肿瘤抗原的自发性 T 细胞反应。许多病人的免疫系统无法有效识别肿瘤抗原,难以引发持续性的 T 细胞应答并清除肿瘤。研究免疫系统识别肿瘤抗原的分子机制有望发现新型药物靶点,提高免疫治疗效果。 

中科院北京基因组研究所韩大力团队与清华大学徐萌团队、美国芝加哥大学何川团队合作发现,RNA m6A修饰通过调控树突状细胞的溶酶体组织蛋白酶翻译效率,影响肿瘤抗原特异性的 T 细胞免疫应答新机制,相关研究成果在 27日在线发表于《自然》杂志。 

m6A修饰是 mRNA 上丰度最高的修饰类型,负责对 mRNA 分子进行转录后调控。m6A修饰通过其结合蛋白 YTHDF1 影响下游基因的翻译效率。韩大力及其合作者发现,RNA m6A修饰通过 YTHDF1 调控肿瘤抗原特异性免疫反应。相比于野生型小鼠,Ythdf1敲除小鼠展现出较强的肿瘤抗原特异性 CD8+T 细胞应答。进一步研究表明,体内删除树突细胞中的 YTHDF1 会提升其对肿瘤抗原的交叉呈递能力和 T 细胞的交叉激活。结合 m6A-SeqRibo-Seq 等转录组学数据发现,多个树突细胞溶酶体组织蛋白酶的转录本均带有 m6A 修饰且被 YTHDF1 识别,进而促进其翻译效率。同时,使用组织蛋白酶的抑制剂可以有效增强野生型 DC 细胞的交叉呈递能力。 

研究人员进一步在其小鼠肿瘤模型中发现,Ythdf1敲除小鼠携带的肿瘤中 PD-L1 基因表达具有明显上调。PD-L1阻断疗法在 Ythdf1 敲除小鼠的治疗效果亦有大幅提升。结肠癌病人样本中的研究较高与小鼠模型相一致:肿瘤基质细胞中 YTHDF1 表达较低的肿瘤样本中含有较多的 T 细胞浸润。 

这项研究具有广阔的临床应用价值,YTHDF1删除将为免疫检查点阻断疗法提供新型联合免疫治疗策略。 

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