新型干细胞年轻因子有助骨关节治疗

来源: 中国科学报 / 作者: 李惠钰 / 时间: 2019-04-15
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近日,中科院生物物理所刘光慧研究组联合北京大学汤富酬研究组、中科院动物所曲静研究组,首次揭示了 YAP-FOXD1 通路在人干细胞去衰老及骨关节炎基因治疗中的作用及分子机制,为延缓人类衰老、防治衰老相关疾病提供了新的潜在靶点。相关研究论文已在 PLoS Biology 在线发表。

细胞衰老和干细胞耗竭作为机体衰老的重要标志,是驱动老年疾病发生发展的重要因素。骨关节炎是一种常见的衰老相关疾病,其发病率随年龄增长而逐渐增加。伴随衰老,关节内的多种细胞,如软骨细胞、滑膜细胞、间充质干细胞均发生细胞衰老及功能退化。其中,间充质干细胞的衰老被认为是骨关节炎发病的重要诱因之一。因此,研究干细胞衰老的机制并寻找应对策略对于骨关节炎的治疗具有重大意义。

刘光慧对《中国科学报》表示,Hippo 信号通路在发育和细胞命运决定中发挥重要作用,转录共激活因子 YAP 是该通路的核心蛋白。研究人员首先利用 CRISPR/Cas9 基因编辑技术和定向分化技术产生 YAP 特异性敲除的人胚胎干细胞和间充质干细胞。YAP 缺失的人间充质干细胞表现出严重的加速衰老表型,提示 YAP 在维持人成体干细胞年轻态中发挥关键作用。

通过进一步的研究发现,YAP 的新型靶基因 FOXD1 介导 YAP 缺失引起细胞衰老。YAP 及其目标转录因子 TEAD 共同作用于 FOXD1 基因的启动子区域并激活 FOXD1 转录。更为重要的是,复制性衰老、生理性衰老以及病理性衰老的人间充质干细胞均伴随着 YAP 和 FOXD1 蛋白表达的下调;而过表达 YAP 或 FOXD1 均可有效延缓人间充质干细胞的衰老。

小鼠体内实验则进一步证明,YAP 或 FOXD1 蛋白的过表达作为骨关节炎基因治疗方案的可行性和有效性。以慢病毒载体为基因导入媒介,研究人员将编码 YAP 或 FOXD1 蛋白的慢病毒注射到患有骨关节炎的小鼠的关节腔内。数周的 YAP 或 FOXD1 基因治疗均可显著降低关节软骨中衰老细胞的比例,有效抑制关节软骨退化及关节腔炎症,从多个方面显著改善骨关节炎的病理表型。

该研究结果首次确立了 YAP-FOXD1“年轻通路”对于人干细胞去衰老及骨关节炎治疗的关键性作用。这是继近期刘光慧团队发现干细胞 “年轻因子”CBX4 后,骨关节炎基因治疗领域的又一次突破。这些研究结果均证明通过基因导入干细胞“年轻化(去衰老)” 因子治疗骨关节炎的可行性,为骨关节炎等衰老相关疾病的干预提供全新的解决方案,具有潜在的临床转化价值。

相关论文信息:https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3000201

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