不是所有 mRNA 我都看得上

来源: 中国科学报 / 作者: 2019-05-09
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一直以来,核糖体被视为生产蛋白质的机器,对来自上游的细胞内 mRNA 一律 “来者不拒”“照单全收”。然而事实果真如此吗?

近日,中国科学院微生物研究所研究员周旭宇与中国科学院院士高福团队合作,发现核糖体合成在选择性调控调节性 T 细胞以及常规 T 细胞活化状态过程中发挥重要作用,这将为调节性 T 细胞应用于自身免疫性疾病、癌症治疗、感染性疾病等提供新的治疗策略。该研究日前发表在《细胞—通讯》上。

决策免疫的 “刹车系统”

调节性 T 细胞是一群具有免疫抑制功能的 CD4+T 细胞亚群,对维持机体免疫系统的稳态平衡至关重要。

“从免疫学角度看,假如我们把免疫系统看成一辆车的话,常规 T 细胞就像油门,调节性 T 细胞则起到刹车的作用。如果没有刹车,车就会到处乱跑,危害极大。但是在某些特殊条件下,如肿瘤环境中,刹车踩得太死,又会阻碍正常的免疫应答。” 论文通讯作者周旭宇告诉《中国科学报》。

他介绍,调节性 T 细胞依据其活化状态可以分为静息状态的 cTreg 和活化状态的 eTreg 两个亚群, TCR 信号的激活对 cTreg 到 eTreg 的转化是必需的。针对调节性 T 细胞的转录组学和蛋白质组学的联合分析结果,已证实蛋白质和 mRNA 之间表达的相关性并不强,但目前在转录后层面对调节性 T 细胞活化状态的调控机制,人们还知之甚少。

作为核糖体生物发生因子之一,核仁复合孔相关蛋白 4(Noc4L)对哺乳动物核糖体小亚基的合成非常重要,且 Noc4L 在小鼠的淋巴组织中有很高的表达水平。

那么,Noc4L 是否会在免疫系统特别是调节性 T 细胞中发挥作用?它又将会发生怎样的作用?人们期待着答案。

意料之中与意料之外

带着一连串的问题,周旭宇与高福团队展开了合作。“我们拥有能够做条件性 T 细胞特异性敲除的 Cre 系统,高院士拥有 Noc4L floxed 敲除小鼠模型,正好可以合作研究。” 他说。

说到实验的发现,周旭宇用 “意料之中” 和“意料之外”两个词形容。

首先,研究人员利用不同条件性敲除小鼠模型在调节性 T 细胞中选择性地敲除 Noc4L。正如周旭宇所预料的,敲除后的老鼠发生了严重的自身免疫性疾病。

“敲除了 Noc4L,小鼠的免疫系统就像没有了调节性 T 细胞一样,肆无忌惮地攻击它们的身体脏器,就像一辆完全失控的车,到处乱撞,造成了严重的机体损伤。” 他说。

然而与最初猜想不一样的是,他们在实验过程中发现,被视为调节性 T 细胞最关键的转录因子 Foxp3 并没有明显地与 Noc4L 相互作用。那么,Noc4L 是如何影响调节性 T 细胞的呢?

研究人员决心从 Noc4L 的 “下游产品”——核糖体及蛋白质的翻译表达中找寻线索。

“细胞并没有死亡,我们在敲除小鼠里还能够看到调节性 T 细胞,在某些系统里数量甚至有升高,只是无法发挥功能。” 周旭宇说。

实验发现,Noc4L 缺失并不影响调节性 T 细胞整体蛋白质的表达水平,而是会选择性地调控与调节性 T 细胞活化相关的基因 mRNAs 的翻译。此外,尽管 Noc4L 的缺失会造成活化状态的调节性 T 细胞上调表达 p53 蛋白,但同时敲除 p53 并不能挽救 Noc4L 缺陷小鼠的炎症表型以及 Treg 细胞的活化状态。

最终,团队通过运用缺失 Noc4L 的 T 细胞研究分析发现,核糖体浓度的降低是造成 Noc4L 缺陷 T 细胞丧失活化能力的主要原因。

未解的谜题

“人们都认为核糖体是生产蛋白质的专属‘机器’,如此看来,该‘机器’的操作系统远比想象的复杂。” 论文第一作者、中科院微生物所博士朱雪平告诉《中国科学报》。

朱雪平介绍,无论是核糖体的质量还是数量,可能对不同的细胞亚群都有特殊的调控作用。对于上游的 mRNA,并非都能被翻译成蛋白质,这种特殊的选择性是该工作的一大亮点。

然而,为什么核糖体会对不同的 mRNA 拥有不同的反应,还是个未解的谜题。

“目前科学家大致有两个理论。一种是质的差别,认为不同细胞的核糖体本身各异。由于各种核糖体的组分加上修饰不同,因而控制不同的功能;另一种是量的差别,核糖体对于不同的 mRNA 具有不同的‘亲和力’,有的与核糖体有‘眼缘’,便优先被合成蛋白。有的‘感情生疏’,需要大量核糖体合成时才能翻译。” 周旭宇说,未来团队将就此问题进行深入研究。

相关论文信息:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.03.083

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