融合基因: 是致癌魔鬼还是治癌天使?

来源: 科技日报 / 作者: 2019-05-28
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基因是遗传信息的基本单位,它携带着构建、维护以及修复生物体的必备信息,同时也支持着生命的基本构造和性能,储存着生命的种族、血型、孕育、生长、凋亡等过程的全部信息,决定生命健康的内在因素。因此畅销书《基因传》作者、肿瘤专家和知名科普作家悉达多 · 穆吉克将其称为 “众生之源”。

几天前,《自然 · 通讯》杂志刊载了一篇关于融合基因的最新研究。研究人员利用 CRISPR 基因编辑技术,揭示了能够对癌细胞生长起到至关重要作用的融合基因类型,并且发现了一种新的融合基因,可为包括脑癌和卵巢癌在内的多种癌症提供新的药物靶点。融合基因,既是导致肿瘤的 “魔鬼”,也能成为靶向治疗癌症的天使。

由染色体易位、缺失等原因导致

作为中科院昆明动物研究所肿瘤生物学学科组负责人,为乳腺癌等肿瘤发现多个候选靶标的陈策实研究员在接受科技日报记者采访时表示,人类基因组中约有 2 万多个不同的编码基因,正常情况下,它们会各自有条不紊地执行不同的功能。但人们发现,在肿瘤发生时,往往伴随着基因组水平的断裂和重新拼接。当两个或多个基因的编码区断裂,并与别的基因连接,则有可能形成位于同一套调控序列之下的新基因片段,这就是融合基因。一般由染色体易位、缺失等原因所致,通常情况下,它们会导致序列或者功能异常表达产物即融合蛋白的产生。

早在 2009 年,美国密西根大学综合性癌症研究中心推出了当时比较新的一种基因检测技术,当将染色体放在一起时基因便能发生融合。这种融合被认为是导致某些癌症形成的机制。他们在《自然》杂志上发表的研究认为,这种基因融合的发现有可能成为诊断癌症的标记或者作为今后药物作用的靶点。研究人员还在前列腺癌细胞中鉴别了数个融合蛋白,而且,这些融合物只见于癌细胞。

到目前为止,人们已经锁定了大约 2 万个融合基因,但是它们在癌症发展中的确切功能和作用,人们仍知之甚少。因此,区分融合基因是否对癌症存活有影响,具有重要的临床意义。

肿瘤产生,或因基因组重排作祟

在很早以前,科学家们就观察到了细胞 “动力工厂” 线粒体的变化在癌症生长中的作用。2018 年《自然》杂志发表了哥伦比亚大学医学中心的一项重要成果,两个相邻基因的融合会导致线粒体过度激活,增加帮助细胞生长的 “燃料” 数量,从而导致癌症。研究人员还发现,靶向这种新发现癌症途径的药物可以阻止肿瘤生长,并在人类癌细胞和存在脑癌的小鼠中得到了证实。

陈策实认为,引起基因融合的基因重排类型主要包括平衡和非平衡重排。平衡重排是癌症中最常见基因融合方式,重排后染色体组的总量没有增减,只是结构稍有变化;另外非平衡重排指基因重排后染色体组的总量发生了改变,由基因缺失、重复等因素造成。

“引起基因融合的基因组重排,一是可能会导致原有基因过量表达,二是可能导致嵌合基因形成引起具有新功能的蛋白产生,这些异常通常在癌症发生的早期阶段发挥重要作用。” 陈策实以导致急性淋巴细胞白血病的 BCR-ABL1 融合癌基因为例介绍道,22 号染色体长臂与 9 号染色体发生易位形成新的染色体,致使相关基因重排,这种重排方式将 BCR 基因的 5’端的部分基因和 ABL1 基因的 3’端的部分序列连接在一起,形成一个新的融合蛋白 BCR-ABL1,该蛋白具有很强的酪氨酸激酶活性,具有强促癌功能。基于此,人们开发出靶向药物格列卫,针对的就是该融合蛋白。

最新研究中,哥伦比亚大学医学中心及其合作者分析了来自 43 种不同癌症类型的 1000 多种人类癌细胞系中的 8000 多种融合基因。他们发现,90% 的融合基因在癌症中并不起重要作用,但当从病人肿瘤的基因组重排推断癌症的原因时,“这些结果应该被考虑”。

现有检测方法优劣并存

融合基因通常是将两个或多个基因的编码区首尾相连,构成嵌合基因。根据构成,既有对功能基因进行示踪、研究其功能及特性的功能性融合,也有利用信号肽或单体序列携带目的基因高效表达,从而提取纯化目的蛋白的融合;还有增强基因功能、扩大基因应用范围的融合等。

正因为融合基因的发现,有可能成为诊断癌症的标记或者药物的靶点,因此融合基因检测对癌症临床诊疗及预后都具有实际意义,可以指导临床医生制定科学的治疗方案,避免发生治疗不足或过度。

陈策实介绍,基因融合检测的金标准是荧光原位杂交(FISH),这种方法可以检测目标基因在染色体中的定位,从而判断是否有基因异位的发生,但实验操作复杂、技术要求较高;其次,免疫组化(IHC)也是常用的检测方法之一,是利用特异性抗体检测目的蛋白表达水平的方法,能够显示靶标蛋白是否表达,以及表达量是否有改变,缺点是通常无法直接检测融合基因,对结果的判读主观性较强;第三个方法是反转录 PCR(RT-PCR),优点是可操作性强,设计出针对已知融合基因的 PCR 引物,能简便快速地进行检测和判断。这三种技术只适用于肿瘤组织样本,限制了应用的拓展,因为很多晚期癌症患者无法进行手术取样,因此无法使用这些检测技术检测融合基因的状态。

但高通量测序(NGS)和微滴式数字 PCR 技术(ddPCR)不同,它不仅可以检测组织样本中的融合基因,还适用于非创伤手段获取的样本如血浆等样本,进行肿瘤融合基因的检测;NGS 还可以一次检测多种基因、多种融合变体,发现未知变异,但实验操作和数据分析都很耗时,对样本的要求较高;ddPCR 是对检测样本采用微滴化处理后进行 PCR 扩增,从而对少量样本进行多个基因位点的检测,缺点是无法对未知的融合基因进行检测。

陈策实认为,这些融合基因的检测方式各有优劣,往往需要结合多种检测方式,进行综合判断。

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