从杂乱无章的 “手提箱” 中寻找癌细胞

来源: 中国科学报 / 作者: 2019-06-03
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自从无创液体活检的概念被提出,包括医疗人员在内的社会各界对其关注的热度也与日俱增,特别是在谈癌色变的年代。

所谓液体活检是指通过检测、分析血液中的游离肿瘤脱氧核糖核酸(DNA)片段,对患者进行早期筛查、诊断并监测癌症发展演变。这种技术成本低、易操作,并可避免传统侵入性组织活检所带来的痛苦。

最近,约翰斯 · 霍普金斯金梅尔癌症中心的研究人员表示,他们开发出一种简便的新型血液检测方法,可通过识别从癌细胞脱落后进入血液循环的 DNA 片段的独特模式,检测出 7 种不同类型的癌症。相关论文成果发表在《自然》杂志上。

那么,这一新的成果能否推动液态活检向临床应用再靠近一点点?

“包装” 被打乱

“通常液体活检会寻找癌细胞内 DNA 序列的突变或变化,或者甲基化。但是,并非所有癌症患者都具有可使用这些方法检测到的变化,因此,亟需可用于癌症遗传标记早期检测的改进方法。” 研究第一作者、约翰斯 · 霍普金斯金梅尔癌症中心癌症生物学项目联合主任 Victor E. Velculescu 向《中国科学报》介绍了一项被称为 DELFI 的检测方法。

据了解,该检测方法在对 208 名癌症患者的血样检测中,能够准确检测到有 57%~99% 可能存在癌症的 DNA。这些患者分别来自美国、丹麦和荷兰,并处于乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌或胆管癌的不同阶段。而 DELFI 在 215 名健康个体的血样检测中也具有良好的效果,仅在 4 个病例中错误地识别癌症。

“该检测使用机器学习算法来识别癌症患者血液中 DNA 片段的异常模式。通过研究这些模式,研究人员在高达 75% 的病例中识别出癌症的起源组织。”Victor E. Velculescu 说。DELFI 采取了创新的方法,即研究癌细胞核内 DNA 的包装方式。为此,它通过在血液中检查来自基因组不同区域的 DNA 大小和数量来获取该包装的线索。

约翰斯 · 霍普金斯大学医学院医学博士兼哲学博士候选人 Alessandro Leal 向《中国科学报》解释道,通常健康细胞的细胞核将 DNA 包装成一个整齐有序的 “行李箱”,其中物品分开放置,类似的物品装在一起。相比之下,癌细胞的细胞核则像是杂乱无章的 “手提箱”,来自整个基因组的物品被杂乱地丢放。

“由于各种原因,癌症基因组在包装方式上变得杂乱无章,这意味着当癌细胞死亡时,它们会以混乱的方式将 DNA 释放到血液中。” 约翰斯 · 霍普金斯金梅尔癌症中心博士后研究员 Jillian Phallen 说,检查这种细胞外游离 DNA (cfDNA) 时,DELFI 检测法基于包装方式检测基因组不同区域的 DNA 大小和数量的异常,以此来帮助识别癌症的存在。

需进一步研究证实

同时,研究人员也提醒,这种检测法的潜力必须在其他研究中进行进一步验证。不过,如果确实使用该方法能够筛查癌症,那么具体方法就是从个体采集一管血液、提取 cfDNA、研究其基因序列并确定 cfDNA 的片段图谱,然后将来自个体的全基因组片段模式与具有已知癌症类型的 “参考群体” 进行比较,以确定该模式是健康的还是源自癌症。

约翰斯 · 霍普金斯大学医学院肿瘤学副教授 Robert B. Scharpf 直言,由于全基因组图谱可能揭示与特定组织相关的差异,因此如果发现源自癌症,这些模式也可以指示癌症的来源,例如胰腺、乳房等。

Scharpf 表示,DELFI 可同时分析基因组中数百到数千个区域的数百万个序列,从微量的 cfDNA 中识别肿瘤特异性异常。

正是基于 DELFI 检测,研究人员发现,癌症患者和健康个体之间的全基因组 cfDNA 片段图谱不同。在癌症患者中,cfDNA 中的片段模式似乎是由血液和肿瘤细胞两者释放的 DNA 混合物产生,并且显示出多个不同的基因组差异,不同区域的片段大小有增有减。

DELFI 在 73% 的癌症患者中检测到癌症,而对 215 个健康个体中的 4 个进行了错误分类(特异性为 98%)。此外,与目前基于突变的 cfDNA 分析相比,该检测在鉴定 cfDNA 来源组织方面经证实具有 61%~75% 的准确度。

那么,如果将上述两种方法结合使用时,癌症检测的准确率可能会达到多少?面对《中国科学报》的提问,研究人员给出的答案是:91%。

不过,相比学界与产业界的火热,液态活检在临床应用上仍处于 “观望审慎” 阶段。因为癌症的发生是一种极为复杂的、异质性变化的、动态发展的过程,多数临床医生仍然坚持基于传统活检的结果来调整治疗方案。而他们所担心的是检测结果的阴阳不定。

或推动癌症诊治变革

其实,除了癌症基因组在包装方式上 “做文章”,《中国科学报》梳理发现,国内外有关液态活检的研究虽然存在不同视角,但不管是通过数量的比较,还是分析形状的各异,最终都是获得 “癌细胞的线索”。

比如,加拿大多伦多市玛格丽特公主癌症中心研究人员就通过表观遗传变量分析,识别每种癌症类型出现的数千个变体,之后他们使用大数据方法,应用机器学习技术进行分类,从而能够识别血液样本中是否存在癌症源 DNA,并确定癌症类型。目前,该研究中心已成功分析并匹配 700 多个癌症类型肿瘤和血液样本,并在癌症筛查的前瞻性研究中得以验证。

而中国科学院国家纳米科学中心研究员孙佳姝团队则通过对细胞外囊泡的检测,可在 20 分钟内对 6 种癌症进行早期筛查,同时也能较为准确地对癌症进行分类。因为相较于循环肿瘤细胞和循环肿瘤 DNA 来说,肿瘤细胞外囊泡具有很大的优势,比如在血液中的含量丰富,其分析不需要采集大量血液。

“当然,液体活检不仅仅局限在癌症的早筛和诊断,它还在疗效评估、复发和转移风险评估、耐药性与肿瘤异质性临床研究中具有广阔的应用前景。” 南京大学生命科学学院教授朱海亮坚信,未来,液体活检技术必将推动癌症治疗方式的变革,实现从静态向动态、从定性向定量、从独立单基因向多基因联合检测转变。

相关论文信息:

DOI: 10.1038/s41586-019-1272-6

DOI:10.1038/s41551-018-0343-6

DOI:10.1038/s41586-018-0703-0

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