发现天使综合征致病机制

来源: 中国科学报 / 作者: 2019-06-11
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近日,美国《国家科学院院刊》在线发表了中科院脑科学与智能技术卓越创新中心(神经科学研究所)熊志奇研究组与华东师范大学廖鲁剑研究组合作完成的一项科研成果。该研究揭示了天使综合征的一种病理机制,为治疗该疾病提供了新的药物靶点。

天使综合征,也称安格曼综合征,患者脸上常有笑容,缺乏语言能力、过动,且智能低下。已有研究证明,UBE3A 母源等位基因的缺失会导致神经发育性疾病天使综合征。而且,PP2A 的活性在天使综合征小鼠脑组织中显著上调,但并未发现 PP2A 的各个亚基在蛋白水平和 mRNA 水平上的变化。

研究人员由此展开了 “地毯式” 排查,解析天使综合征小鼠脑组织中发生变化的蛋白质。结果显示,PP2A 的激活因子 PTPA 在天使综合征小鼠中显著上调。与此同时,实验表明,PTPA 是 UBE3A 的一个泛素化底物。PTPA 的上升导致了 PP2A 催化亚基的甲基化水平上调,进而引起 PP2A 全酶组装的增加,最终导致 PP2A 活性的上升。

研究人员发现神经元中过表达 PTPA 部分模拟了天使综合征小鼠的表型,表现为成熟树突棘比例下调。通过遗传手段,降低天使综合征小鼠中 PTPA 的水平,改变了该疾病模型中的树突棘形态异常。通过药理学手段抑制 PP2A 活性后,天使综合征小鼠在树突棘形态、突触传递水平以及运动行为等不同层面上,得到了改善。

相关论文信息:https://www.pnas.org/content/early/2019/05/29/1820131116

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