人体由不同基因组 “镶嵌” 而成

来源: 中国科学报 / 作者: 赵熙熙 / 时间: 2019-06-17
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一项对 29 种不同类型组织进行的全面分析显示,人体就像由具有不同基因组的细胞组成的一团复杂 “马赛克”,而其中的许多细胞都带有可能导致癌症的基因突变。

这是迄今规模最大的此类研究,收集了来自约 500 人的数千个样本的数据。这项 6 月 6 日发表在美国《科学》杂志的成果,可以帮助科学家更好地理解癌症是如何开始的,以及如何更早地发现癌症。

“我们现在意识到自己就是马赛克——我们身体中的大量细胞已经携带了癌症突变。” 英国欣克斯顿市韦康 · 桑格研究所遗传学家 Inigo Martincorena 说,“这些都是癌症的种子。”

组织镶嵌是由于细胞积累突变而产生的——这些突变来自于细胞分裂过程中悄悄潜入的脱氧核糖核酸(DNA)错误,或者由于暴露于不好的环境因素,如紫外线或香烟烟雾。当一个具有特定突变的皮肤细胞分裂时,可能产生一块在基因上与相邻细胞不同的皮肤。

以前的研究已经发现,皮肤、食管和血液中存在高度镶嵌性。这些结果通常是通过对微观组织样本进行特定基因测序获得的。

上述研究引起了波士顿马萨诸塞州综合医院计算生物学家 Gad Getz 的兴趣。Getz 和他的团队决定采取一种不同的方法——从基因型组织表达(GTEx)项目中挖掘一个核糖核酸(RNA)序列数据库,而不是通过微小样本对 DNA 进行测序。由于人体使用 DNA 作为模板生成 RNA 序列,DNA 的突变有时会反映在 RNA 中。

研究 RNA 的决定使 Getz 及其同事迅速获得了来自约 500 人的 29 种组织的 6700 个样本的数据。但是他们的方法也有缺点。不是所有的 DNA 都会编码 RNA,因此也就不是所有的 DNA 突变都会在 RNA 序列中显现。由于 GTEx 项目的样本数量相对较大,具有独特基因组的小细胞簇的 DNA 签名很可能被数量更多的其他细胞所淹没。

总体而言,该研究发现,在某些类型的组织中,镶嵌现象比之前研究预计的要少。但关键是,Martincorena 说,最新的分析表明镶嵌现象存在于各种各样的组织中。

研究人员指出,细胞分裂率较高的组织,如构成皮肤和食道的组织,比细胞分裂率较低的组织具有更多的镶嵌现象。镶嵌现象也会随着年龄的增长而增加,在肺和皮肤组织中尤其普遍——这些组织长期暴露在环境因素中,会对 DNA 造成破坏。

例如,一种名为 TP53 的基因是最常见的突变位点之一。TP53 有助于修复 DNA 损伤,被称为 “基因组守护者”。而 TP53 的某些变化与癌症有关,但在细胞产生肿瘤之前,可能还需要其他基因的突变。

“我们所看到的是一些最早的癌前病变,它们随后会积累更多的突变。” 加拿大温哥华市不列颠哥伦比亚癌症研究所癌症基因组学家 Erin Pleasance 说,“最终,其中一小部分突变可能会变成癌症。”

马里兰州巴尔的摩市约翰斯 · 霍普金斯医学院应用数学家 Cristian Tomasetti 说,研究人员现在需要找到方法区分哪些细胞会变成肿瘤,哪些是 “正常的”。这对于提高早期发现癌症的努力可能是至关重要的。

Tomasetti 已经开发出检测在血液中循环的肿瘤 DNA 的方法,研究人员希望有朝一日可以用来发现癌症的早期信号。但他说,其团队最初惊讶地发现,研究结果中的一些突变来自一组正常血细胞。这些突变与癌症有关,因此可能意味着肿瘤的存在。

“这种混乱的局面是新的常态。”Tomasetti 说,“现在的挑战是找出我们称之为正常的点。”

相关论文信息:

DOI: 10.1126/science.aaw0726

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