冯新华实验室揭示 PTPN3 调控 TGF-β抑癌信号的分子机制与功能

来源: 千人计划网 / 作者: 冯新华 袁博 / 时间: 2019-06-24
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2019 年 6 月 14 日,浙江大学生命科学研究院冯新华实验室在欧洲分子生物学组织杂志 EMBO Journal 发表了题为“PTPN3 acts as a tumor suppressor and boosts TGF‐β signaling independent of its phosphatase activity”的研究论文。

转化生长因子β (Transforming Growth Factor-β,TGF-β) 在细胞增殖、分化、凋亡以及胚胎发育等一系列生理过程中发挥着重要的调控作用。TGF-β信号通路的异常调控可能引发多种疾病,如免疫性疾病、心血管疾病、胚胎发育异常和肿瘤等。因此,研究 TGF-β信号通路的精准调控对于癌症等疾病治疗具有积极意义

袁博(第一作者)和同事发现了一个新的 TGF-β信号调控因子,即蛋白质酪氨酸磷酸酶 3(Protein Tyrosine Phosphatase Non-receptor 3, PTPN3)。PTPN3 在肝内胆管癌中发生突变,属于抑癌基因产物,但是它的抑癌分子机制并不清楚。我们的研究表明,PTPN3 能够通过阻断 E3 泛素连接酶 Smad7/Smurf2 对 I 型 TGF-β受体(TβRI)的降解,从而提高 TβRI 的稳定性,促进 TGF-β受体下游的信号传递和靶基因转录响应。因此,PTPN3 能够增强 TGF-β对细胞增殖和肿瘤发生的抑制作用。尽管 PTPN3 是一个蛋白质酪氨酸磷酸酶,但是它对 TGF-β信号的促进作用并不依赖于 PTPN3 的磷酸酶活性。有趣的是,PTPN3 在肝内胆管癌中的高频突变体 L232R 完全丧失了对 TGF-β抑癌信号的促进作用,从而促进肝内胆管癌的发生发展。

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图注:PTPN3 调控 TGF-β受体信号的分子机制

总之,本研究发现了 PTPN3 是一个新的 TGF-β信号调控因子,证实了它在生理和病理情况下对 TGF-β信号的重要调控作用,并拓展了 PTPN3 除磷酸酶之外的新功能,为寻找潜在的肝癌防治手段,提供了新的理论基础。

此项研究的工作获得了国家自然科学基金委重点项目、科技部 973 项目以及浙江大学基本科研业务费专项资金的支持。

原文链接:http://m.emboj.embopress.org/content/early/2019/06/13/embj.201899945

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