糖尿病治疗的 “里程碑”

来源: 中国科学报 / 作者: 2019-06-27
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I 型糖尿病是一种慢性自身免疫性疾病,在儿童和青少年中最为常见 。然而, 该病难以根治,患者需长期注射胰岛素治疗 。不过也多亏胰岛素,能让患者过上相对正常的生活。

如今,继胰岛素之后,I 型糖尿病又一里程碑式的研究新鲜出炉 美国耶鲁大学免疫生物学和医学教授 Kevan Herold 带领团队,使用 CD3 抗体 teplizumab,通过两周免疫治疗,可将 I 型糖尿病发病时间至少推迟两年 。这一研究发表在《新英格兰医学杂志》上。

将攻击扼杀在萌芽中

想要抑制 I 型糖尿病,还得从它的发病机制说起

I 型糖尿病是由于免疫系统错误地把胰岛当成细菌和病毒持续攻击,导致患者胰岛功能迅速衰竭引发的免疫性疾病。 发病时,患者的免疫系统会持续破坏产生胰岛素的β细胞 。当疾病被诊断出时,大部分β细胞已经消失。

然而,科学家发现,其实 I 型糖尿病早在被临床确诊多年之前就已开始。在疾病尚未诊断前,免疫系统的 “哨兵”T 细胞主导着对胰腺的轻微攻击。但在这期间,胰腺中的β细胞基本上仍完好无损,这就为提前干预挽回其损失提供了一线生机。

基于此发现,加州大学旧金山分校免疫学家 Jeffrey Bluestone 教授展开了深入研究。早年间,他曾设计过一款抗体,用于关闭激活的 T 细胞。该抗体通过靶向细胞表面名为 CD3 的分子起作用。通过抑制活化的 T 细胞,该抗体能够阻止自身免疫性攻击

不过,令这位学者更加感兴趣的是,如果 CD3 抗体能够对抗 T 细胞对胰腺的攻击,是否意味着可以抑制 I 型糖尿病发病呢?

为此,Bluestone 与 Herold 合作展开了动物测试。他们在糖尿病小鼠模型患病前将 CD3 抗体注射到动物体内,观察其反应。

“结果表明,这种处理使很多小鼠免于糖尿病。而且 在后期优化过程中,我们发现 CD3 抗体似乎在 T 细胞跃跃欲试正准备攻击胰腺的动物,以及处于糖尿病边缘或刚刚患糖尿病的动物中疗效最好 。”Bluestone 说。

得到满意的结果后,Herold 和 Bluestone 决心将实验对象转向人体。

新抗体延缓糖尿病进展

该研究由一个名为 TrialNet 的糖尿病临床试验网络支持,以测试 Bluestone 设计的 CD3 抗体 teplizumab 的疗效。

实验共招募 76 名参与者,55 名均为未满 18 岁的未成年人。其中最小的参与者 8 岁,最大的参与者 40 多岁。他们血液中都可检测到两种或更多的与糖尿病有关的自身抗体,是 I 型糖尿病的高危人群。

这些参与者被随机分配为治疗组和安慰剂组。其中 44 人接受单一的 14 天疗程的 teplizumab 治疗,药物剂量在最初 5 天逐渐提高,每日翻倍,直到第 5 天达到每平米体表面积 862μg,并持续到第 14 天。而另外 32 人则注射安慰剂。随后实验人员对所有参与者进行了中位 745 天的随访。

实验结果非常喜人 。统计发现, 治疗组 安慰剂组 差异显著。Teplizumab 组诊断为 I 型糖尿病的中位时间为 48.4 个月(约 4 年),而安慰剂组为 24.4 个月(约 2 年)。Teplizumab 组共有 19 人在随访期间被诊断为 I 型糖尿病,而安慰剂组有 23 人。

尤其在随访的第一年间,安慰剂组有 14 人被诊断为 I 型糖尿病,而 teplizumab 组仅有 3 人。

这些数据表明,在高危人群中,teplizumab 延缓了临床 I 型糖尿病的进展达两年之久。更可喜的是,teplizumab 的副作用并不像人们担心的那样严重——最常见的如淋巴细胞减少,大多都可在 45 天时恢复。

多管齐下有望缓解并发症

Herold 表示,这些结果对于有患 I 型糖尿病风险的个人和患者家属具有临床意义。

“延迟临床 I 型糖尿病的发病可能意味着疾病负担也会随之推迟,这样患者能够更好地管理疾病,例如控制在婴儿期、小学、高中甚至大学之后。有了 teplizumab,我们可以干预并从根本上改变这些高危受试者的疾病进展。此外,我们期待在随访期间了解更多患者信息,以评估那些延迟诊断疾病的患者的长期结果。”Herold 说。

“此项研究等于科学家开发出一种预防 I 型糖尿病的疫苗。” 中国中医科学院广安门医院主任医师倪青从事内分泌代谢病临床及基础研究工作多年,他告诉《中国科学报》,对于 I 型糖尿病多发的国家,疫苗的使用可能使 I 型糖尿病患病率降低,从而降低发病率、推迟发病时间,有利于延缓并发症、延年益寿,对促进人类健康意义重大。

“在冰岛等北欧国家,I 型糖尿病患者约占 90%,该研究成果在欧美等国更具有实践意义。我国是一个人口大国,I 型糖尿病现患人数也在 600 万以上,该研究对我国 I 型糖尿病的预防和治疗同样具有重要的参考意义。” 他说。

不过倪青指出,像 I 型糖尿病这种与免疫调节有关疾病的发病具有种族、遗传基因等多方面差异性,所以该成果未必能在全世界推广应用

据倪青介绍,I 型糖尿病的发病与生活环境如内分泌干扰物、人体先天禀赋即免疫系统紊乱引起的炎性或病毒感染等相关。针对很多年轻患者,如儿童、青少年等,患病后采用中医治疗也可缓解或逆转病情。

倪青表示:“对于胰岛功能较差,需靠注射胰岛素控制血糖的患者,配合中医药综合治疗可以降低并发症的发病率,减少胰岛素用量,降低低血糖发生率,稳定血糖谱。”

相关论文信息:https://doi.org/10.1056/NEJMoa1902226

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