给 “人造胰岛” 穿上 “隐身衣”

来源: 中国科学报 / 作者: 2019-07-08
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在很多糖尿病患者的眼中,他们不喜欢把这种病称为 “甜蜜的负担”。因为这种终身相伴的内分泌代谢性疾病,确实给他们带来了太多的烦恼。

“不管是注射胰岛素,还是服用控糖药物,都需要长期规范化的管理。” 北京大学人民医院内分泌科主任医师纪立农表示,中国糖尿病患病率接近 10%,患病人数已超过一个亿。

近日,《中国科学报》从天津大学获悉,该校教授张雷课题组成功研发了一种新型水凝胶材料。这一新材料具有高效抗生物粘附和 “免疫屏蔽” 能力,使用该材料构建的“人造胰岛”,在应用于糖尿病小鼠体内时实现了长效控糖,有望成为 Ⅰ 型糖尿病患者的福音。相关研究成果已经发表在《先进功能材料》上,并申请了中国发明专利。

不能完全治愈

糖尿病是一种以高血糖为特征的慢性代谢疾,包括 Ⅰ 型糖尿病和 Ⅱ 型糖尿病。其中 Ⅰ 型糖尿病是一种自身免疫缺陷疾病,多发于青少年,占糖尿病患者总数的 10%,目前中国大约有 1000 万患者,美国大约有 125 万患者。

在一项由全国 13 个地区 505 家医院的内分泌糖尿病和儿科领域专家共同参与的 “2010~2013 年覆盖全年龄段的中国 Ⅰ 型糖尿病研究” 结果显示:中国仍然是全球 Ⅰ 型糖尿病发病率最低的国家之一,但过去 20 年间,15 岁以下儿童发病率增加近 4 倍,且新诊断的成年起病 Ⅰ 型糖尿病患者数也不可小觑。

“Ⅰ 型糖尿病多发于儿童、青少年,但可发生于任何年龄,需终身依赖胰岛素治疗。” 纪立农告诉记者,Ⅰ 型糖尿病确切病因机制尚未完全阐明,但多数观点认为,其发病是在遗传易感性基因的基础上,在外界环境因素的作用下,引起自身免疫反应,导致胰岛β细胞的损伤和破坏,使胰岛素分泌功能受损,当胰岛素分泌减少至正常的 90% 以上时即出现临床症状。

比如,出现多尿、多饮、多食和消瘦的三多一少症状,还会表现为疲乏无力、遗尿、食欲降低等,多数儿童患者是以糖尿病酮症酸中毒急症就诊。

“目前,临床上没有完全治愈 Ⅰ 型糖尿病的有效手段。” 纪立农表示,胰岛素是唯一可以降低机体血糖含量的激素,传统的治疗方法主要是通过定时对 Ⅰ 型糖尿患者注射外源性胰岛素来维持血糖稳定。但是,频繁注射会导致患者疼痛,而且由于不能动态调控血糖,经常会出现低血糖等不良反应,甚至导致并发症的出现。

而植入 “人造胰岛” 是一种有望从根本上治疗 Ⅰ 型糖尿病的方法。“使用生物材料包埋胰岛构建的‘人造胰岛’,在植入患者体内后可替代失去功能的胰岛,释放胰岛素,从而使患者摆脱对外源性胰岛素的依赖。然而,人体免疫系统对外来移植物会产生强烈排异反应,将移植物包裹在致密的纤维囊中,最终使移植物失去功能。”张雷告诉《中国科学报》,目前缺乏既能躲避免疫识别,同时又可以长效包埋维持胰岛活性、实现快速稳定血糖调控的材料,这也是困扰该技术的瓶颈问题。

提出电荷平衡抗污理论

得益于张雷在抗生物粘附材料领域十余年的相关研究经历,他在回国成立课题组后,也一直致力于开发抗生物粘附及生物相容性材料。抗生物粘附材料在很多领域都具有重要应用价值,包括在植入传感器、血液净化、隐形眼镜、海洋防污涂料以及心血管支架等。而 “‘人造胰岛’的免疫屏蔽就是其中一项非常重要且具有实用价值的应用”。从 2014 年张雷获得国家自然科学基金委“优秀青年科学基金” 项目的资助后,他就开始开展 “人造胰岛” 免疫屏蔽的相关研究。

不过,研究的过程并非一帆风顺。“如果没有国家相关资金支持,自己很难完成。尤其是开展生物和动物实验,都需要较长的周期。” 张雷深有感触地说,这种实验并不是按下按钮就可以马上出来结果,好比种花、种菜都要有时间,生物也需要成长的过程,而且材料应用到动物体内也需要一个反应的过程,这些都是比较花时间的。比如,在实验过程中,应用的剂量多少、移植在什么位置等都需要通过大量的实验来摸索和测试,同时还要长期持续考察血糖变化,监控各项生理指标。

采访中,张雷告诉记者,通常材料在植入体内后大量的蛋白质会立刻吸附在材料表面,从而触发异物反应,在移植一段时间后,移植物会被致密的纤维囊所包裹,导致移植失败。而现有的研究表明,蛋白质在材料表面的吸附是由于它们与材料表面之间的静电作用、疏水作用所引起的。

如何破解这一难题,张雷思考了很久,最终提出的 “电荷平衡抗污” 理论,即通过平衡带有相反电荷的亲水性聚电解质,使材料表面所带的电荷接近于 0,从而消除材料与蛋白质之间的静电、疏水相互作用,从根源上阻止蛋白质的吸附。此外,在这一原理的基础上,他们又进行了大量的实验和摸索,最终成功研发出新型水凝胶材料。

仍处于动物实验阶段

“这种水凝胶不仅能够高效无损地包埋胰岛,而且可以长期维持包埋胰岛的活性和正常的胰岛素分泌功能,其构建的‘人造胰岛’在复杂的体内环境下,仍能有效抵抗生物粘附及免疫识别,最大程度降低人体免疫排异反应,如同给胰岛穿上了一件‘隐身衣’。” 张雷觉得,新型水凝胶的研发过程是 1% 的灵感加上 99% 的试验和努力,“没有大量的实验和摸索,很难取得现在的成果”。而传统的水凝胶就是由于自身的免疫原性,在植入体内后免疫系统会对植入材料产生异物反应,植入物被致密的纤维囊所包裹,使胰岛素无法递送到机体中,最终导致移植失败。

据张雷介绍,目前该水凝胶主要在糖尿病小鼠治疗方面取得了较好的治疗效果,还需要进一步在大动物比如猴子上进行测试,之后再申请进入临床阶段的相关测试,也需要国家的后续审批等。

“这种可以实现‘免疫屏蔽’且成本低、易于放大的新型水凝胶,还有望应用于其他多种疾病的治疗以及应用于长效的可植入医学传感器等。” 张雷说,目前课题组已经与一些企业展开合作。

相关论文信息:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adfm.201900140

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