研究发现 DR3 信号通路通过调控 ILC3 从而调节肠道炎症的新机制

来源: 上海营养与健康研究所 / 作者: cas / 时间: 2019-07-31
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7 月 30 日,国际学术期刊《自然 - 通讯》(Nature Communications)在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所邱菊研究组的研究成果 Activation of DR3 signaling causes loss of ILC3s and exacerbates intestinal inflammation。该研究报道了 DR3 信号通路通过调控肠道 3 型天然淋巴细胞(group 3 innate lymphoid cell,ILC3)从而调节肠道炎症的新机制。

死亡受体 3(DR3)和它的配体 TL1A 被报道在炎症性肠病(IBD)中起到重要的调节作用。过去的研究表明,DR3/TL1A 信号通路能够通过促进 Th1 和 Th17 的免疫应答从而在炎症性肠病中发挥致病作用。同时还有研究表明 DR3/TL1A 信号通路能够维持肠道 Treg 细胞的稳态水平,从而发挥免疫抑制的作用,缓解肠炎的发生。ILC3 是固有免疫系统的重要组成部分,对于肠道免疫具有重要的调节作用,且 ILC3 表达高水平的 DR3。然而,TL1A/DR3 信号通路对 ILC3s 的调控机制目前仍不明确。另外,TL1A/DR3 信号通路是否通过调节 ILC3 影响肠道炎症也没有被报道。

该项研究利用 DR3 激动性抗体(α-DR3)在体内激活 TL1A/DR3 信号,从而研究 TL1A/DR3 信号对 ILC3 的调控作用。研究发现激活 DR3 信号会造成大肠 ILC3 细胞数目的减少。利用中和性抗体中和体内的 GM-CSF 和 IL-23 都能够显著地逆转α-DR3 引起的大肠 ILC3 减少。机制研究发现,α-DR3 通过活化 ILC3 的 p38 信号通路从而促进其 GM-CSF 的分泌。GM-CSF 分泌的增加能够进一步导致招募致炎性髓系细胞(嗜酸性粒细胞、巨噬细胞以及中性粒细胞)到肠道,髓系来源细胞的浸润最终造成 IL-23 表达的增加和肠道炎症的加重,IL-23 则最终造成大肠 ILC3 细胞的减少。该研究利用可溶性 DR3 蛋白中和体内的 TL1A 能够有效地缓解α-CD40 以及 DSS 诱导的肠炎。另外,α-DR3 的体内处理能够加重 DSS 诱导的肠炎,并且α-DR3 对肠炎的加重作用并不依赖于适应性免疫系统。更为重要的是,在 ILC3 缺失的情况下,α-DR3 不能够加重 DSS 诱导的肠炎,这表明α-DR3 加重肠炎的作用依赖于 ILC3。

综上所述,TL1A/DR3 可以通过激活 ILC3 在肠道中发挥致炎作用。α-DR3 可以同时 “驱逐” 肠道中的 ILC3,该过程依赖于 GM-CSF 以及髓系细胞来源的 IL-23。由于 ILC3 在多种固有免疫肠炎中有致病作用,这种 “驱逐” 作用可能对持续不断加重的肠炎和损伤有负反馈调节的意义。过去的临床研究发现克罗恩氏病人的 IL-22+ ILC3 的百分比减少,该工作发现的 GM-CSF/IL-23 通路 “驱逐” 肠道中的 ILC3 也可能是 IBD 病人中 IL-22+ ILC3 细胞减少的机制之一。该研究对 IBD 的诊断、治疗提供了潜在的靶点。

博士研究生李靖宇和石文丽为论文第一作者,邱菊为通讯作者。该研究得到上海交通大学同仁医院检验科盛慧明及其团队、清华大学教授郭晓欢、佛罗里达大学教授周亮的大力帮助。该研究得到科技部、国家自然科学基金委及中科院先导项目的共同资助。该研究在营养与健康所公共技术平台以及动物平台的支持下完成。

论文链接

TL1A/DR3 通过作用于 ILC3 调控肠道免疫

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