研究发现 CREB/ATF 碱性亮氨酸拉链转录因子调控肝脏组织再生的新机制

来源: 上海营养与健康研究所 / 作者: cas / 时间: 2019-09-06
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8 月 30 日,国际学术期刊 Hepatology 在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所李于研究组的最新研究成果 “CREBZF as a key regulator of STAT3 pathway in the control of liver regeneration in mice”,该研究发现在肝脏受到损伤或者部分切除的情况下,CREB/ATF 碱性亮氨酸拉链转录因子(CREBZF)可以通过调控 STAT3 信号通路调节肝脏再生的新机制。

肝脏是人体能够再生的少数器官之一。当因肝脏创伤或者慢性疾病而导致肝脏损伤时,肝细胞通过分裂实现肝组织的再生和修复。肝移植已成为治疗终末期肝病的最有效方法。脂肪肝供肝肝移植严重影响肝移植手术成功率和患者的预后。但是,肝脏脂质代谢紊乱是否在肝脏受损或者部分切除时参与肝脏组织再生的过程尚未可知。深入研究该科学问题可能提高脂肪肝等边缘供体的应用价值,为解决供肝严重缺乏、缓解肝移植候选者数量增加提供新思路。

最近,李于课题组发现 CREBZF 在感应胰岛素信号、调节肝脏脂质合成代谢方面发挥重要作用;CREBZF 的高活化可能与非酒精性脂肪肝的发生发展和人类血脂异常的发病机制有关(Zhang F, et al, Hepatology, 2018)。

为了探究肝脏脂代谢关键因子 CREBZF 在肝再生过程中的潜在作用,李于组博士研究生胡志敏、韩亚美等人利用肝脏特异性敲除(CREBZF LKO)以及腺相关病毒介导的肝脏过表达 CREBZF 小鼠进行研究,证实无论是在部分肝切除,还是在四氯化碳诱导的肝损伤小鼠模型中,CREBZF 都在肝再生过程中发挥重要作用。

该研究发现 CREBZF 通过结合细胞增殖和肝脏再生关键转录因子 STAT3 蛋白的连接区域(Linker domain),抑制 STAT3 蛋白的二聚化和激活,进而抑制下游增殖相关基因的表达,加重炎症细胞侵袭和肝损伤,抑制肝脏再生。采用 STAT3 特异性抑制剂 Cucurbitacin I 处理小鼠,能够显著降低在部分肝脏切除条件下 CREBZF LKO 小鼠增强的肝脏再生能力,进一步证明了 CREBZF 通过调节肝脏 STAT3 活性来调控肝再生进程的新机制。然而,CREBZF 对肝脏再生的影响与脂代谢调控无关。

该研究揭示了脂质代谢关键因子 CREBZF 作为一个转录辅助调节因子(coregulator)通过负调控 STAT3 的活性,进而抑制肝组织的再生的分子机制。在肝脏受损或者部分切除的情况下,CREBZF-STAT3 途径可能是一个重要的细胞内信号,防止肝脏过度再生并维持标准肝脏质量。同时,该研究表明靶向 CREBZF 可能为肝移植之后激活肝脏再生,以及急性肝功能衰竭、肝癌等终末期肝病提供新的策略。

该研究得到营养与健康所研究员陈雁、复旦大学附属中山医院教授高鑫、上海交通大学附属新华医院教授范建高、武汉大学教授刘勇、安徽医科大学教授王华、浙江大学教授孟卓贤、天津医科大学教授余鹰、苏州大学教授秦樾的支持和帮助。该课题得到国家科技部重点研发计划、国家自然科学基金委、中科院科研基金的支持。

论文链接

CREBZF 通过抑制 STAT3 途径调节肝脏再生:对改善肝脏组织再生能力以及肝脏移植临床效率的潜在意义。

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