超精准 “CRISPR 剪刀” 来了

来源: 中国科学报 / 作者: 2020-02-13
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CRISPR 基因组编辑工具的超精确版本正变得愈发强大。近日,研究人员利用工程酶提高了基因编辑技术的准确性,在精确定位 DNA 的同时,又不会引入太多不必要的突变。

发表在最新一期《自然—生物技术》上的这一成果,可以使碱基编辑的方法更加可行,进而成为治疗遗传疾病的更有效工具。

“人类的基因组编辑时代现在正处于脆弱的开端,我们都有责任尽一切可能减少不利影响。” 该研究负责人、美国博德研究所化学生物学家 David Liu 说。

在 CRISPR-Cas9 编辑中,研究人员使用 Cas9 酶切断 DNA 双链,然后依靠细胞的 DNA 修复机制在该位置引入 DNA 序列的改变。这种方法虽然有效,但对于引入什么序列几乎无法控制。然而,在碱基编辑中,Cas9 酶切割 DNA 的能力被破坏了,并与其他酶融合在一起,这些酶可以用化学方法将 DNA 的一个 “字母” 转换成另一个。Cas9 将这些酶引导到目标位置。在那里,它们不是破坏 DNA 的两条链,而是重写一个特定的“字母”。

但是,这项技术仍然需要优化。为此,该研究组开发了几种方法,寻找细菌和人类细胞中的脱靶突变,而不需要对整个基因组进行测序。在其中一种方法中,研究人员将碱基编辑器插入细菌中,并测试了微生物的抗生素耐药性。细菌细胞的耐药频率越高,碱基编辑器在其中的 DNA 突变就越活跃。

研究小组筛选了各种酶,包括自然产生和人工合成的酶,以寻找保真度更高的碱基编辑酶。结果他们发现了一组酶,可以将 C 转化为 T,而不会引起许多脱靶突变。

中国科学院遗传与发育生物学研究所植物生物学家高彩霞表示,减少脱靶对将碱基编辑用于疾病治疗十分重要。她表示,筛选方法比新酶本身更令人兴奋。因为一些碱基编辑器在植物细胞中不能很好地工作,所以她希望能筛选出有效的工具。

(唐一尘)

相关论文信息:https://doi.org/10.1038/s41587020-0414-6 (2020)

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