肥胖症药物靶点结构获解析

来源: 中国科学报 / 作者: 2020-04-27
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上海科技大学 iHuman 研究所 Raymond Stevens 与赵素文团队和密歇根大学 Roger Cone 实验室及南加州大学的科研人员合作,在肥胖症药物靶点研究上获重要突破,首次解析人源黑皮质素受体 4(MC4R)与环形多肽配体 SHU9119 复合物 2.8 埃分辨率的晶体结构。该研究论文 4 月 24 日在线发表于《科学》。

世界卫生组织报告显示,全球肥胖症患者自 1975 年以来几乎增加了三倍。而肥胖症会增加其它并发症,如 Ⅱ 型糖尿病、心血管疾病等的患病风险。

MC4R 主要在下丘脑中表达,参与控制食物摄取、能量消耗、体重维持等。实验和临床证据也表明,MC4R 是肥胖症治疗的重要靶点。但针对 MC4R 结构与功能的研究及药物研发一直充满挑战。

研究团队发现钙离子(Ca2+)结合在 MC4R 正构结合口袋中,同时与受体及候选药物形成相互作用,这也是首次观察到功能性 Ca2 + 与 GPCR 的结合模式。同时,他们发现 Ca2 + 有助于稳定受体—候选药物复合物,并使内源性激动剂α—黑素细胞刺激激素的亲和力和效力分别提高了 37 倍和 600 倍,但 Ca2 + 对内源性拮抗剂刺鼠相关蛋白(AgRP)却无类似的作用效果。

“MC4R 是一个神秘而有趣的蛋白分子,还有许多未被发现的故事。MC4R-SHU9119-Ca2 + 复合结构让我们第一次揭下了 MC4R 的神秘面纱。” 论文第一作者于静告诉《中国科学报》,“我们将对活化状态的结构、MC4R 与 G 蛋白和其它蛋白之间的相互作用,以及同源 / 异源二聚体形成等方面作进一步研究。”

上海科技大学 iHuman 研究所研究员赵素文认为,MC4R 的结构极大地促进了研究者对黑皮质素信号机制的理解,有助于针对这一受体设计抗肥胖症药物,对于有肥胖症遗传倾向的人而言这些信息尤其重要。

相关论文信息:https://doi.org/10.1126/science.aaz8995

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