新碱基编辑器或成遗传疾病治疗首选

来源: 中国科学报 / 作者: 2020-05-14
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华东师范大学李大力课题组研发出系列超高活性胞嘧啶碱基编辑器,这一系列新的基因编辑技术针对碱基突变引起的遗传疾病,展示出基因治疗的巨大潜力。该研究成果近日发表于《自然—细胞生物学》。

胞嘧啶脱氨酶与 nickase Cas9(D10A)融合而成的胞嘧啶碱基编辑器(CBE),具有更加安全、高效、精准的特点,在基因治疗、农作物遗传育种、药物筛选等领域展示了广泛的应用前景。是否有新的策略可以提高编辑活性而又能扩增靶向碱基的范围,一直是碱基编辑器优化的难点。

“超高活性碱基编辑技术基本解决了上述问题,有望成为遗传疾病治疗的首选碱基编辑器。” 该课题组首席科学家李大力告诉《中国科学报》。

研究人员发现,将 Rad51 蛋白的单链 DNA 结合结构域融合到 Cas9 与脱氨酶之间,能极大提高 CBE 的编辑活性,拓宽编辑窗口,因此将其命名为超高活性胞嘧啶碱基编辑器。类似的还改造出具有更宽的编辑窗口和更高活性的 hyA3A-BE4max,以及能更高效识别 TC 碱基模块中的胞嘧啶而不引起其他胞嘧啶突变的 hyeA3A-BE4max。

“以 hyeA3A-BE4max 为例,在所检测的靶点中,特定位点的编辑活性最高提高了 257 倍。” 李大力说,“通过胚胎显微注射,能在胚胎中精确改变单个碱基,直接获得杜氏肌营养不良(DMD)小鼠模型,平均效率提高了近 60 倍。”

此外,hyeA3A-BE4max 在β地中海贫血的治疗中也展现了显著优势。一系列实验表明,这一新编辑器具有非常高的精确性,没有检测到明显的 DNA 和 RNA 脱靶,证明了新编辑工具用于基因治疗的巨大潜力。

专家表示,该碱基编辑新工具的开发,有望为基因治疗提供自主研发的新工具,提升遗传疾病基因疗法精准性和长效性。

相关论文信息:https://doi.org/10.1038/s41556-020-0518-8

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