为何免疫治疗会产生神经毒性?

来源: 生物通 / 作者: 伍松 / 时间: 2020-09-23
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根据宾夕法尼亚大学 Avery Posey 博士领导的小组的研究,接受 CD19(一种 B 细胞分子)的靶向 CAR T 细胞免疫治疗的白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者产生神经毒性的原因可能在于表达 CD19 的另外两个非 B 细胞。

Posey 说:“另外两个细胞可能与我们观察到的靶向 CD19 的 CAR T 细胞治疗患者的神经毒性有关。下一个问题是,我们能否找到一个更好的靶点来消除 CD19 以外的与 B 细胞相关的恶性肿瘤,或者我们能否围绕着表达 CD19 的脑细胞表达来构建一个 CAR T 细胞,它们能根据遇到的细胞类型做出决定——例如,杀死遇到的 B 细胞,但保留 CD19 阳性的脑细胞?”

这一发现有点偶然。本文共同作者斯坦福大学的 Kevin Parker 利用业余时间在家里分析先前发表的单细胞测序数据集,他在一组胎儿大脑样本中发现了 CD19 的表达,这看起来很奇怪,因为人们普遍认为 CD19 只存在于 B 细胞中。因此,他联系了宾大医学院的 CAR T 细胞免疫疗法先驱。

“我建议我们将其作为临床前模型进行测试,”Posey 说。“当我们用针对小鼠 CD19 的 CAR T 细胞对小鼠模型进行治疗时,我们发现似乎开始了神经毒性。”

研究小组观察到当小鼠 CD19 被 CAR T 细胞靶向时,血脑屏障(BBB)通透性增加,即使在缺乏 B 细胞的小鼠中也是如此,但在靶向人类 CD19 的对照组中不会(小鼠不表达人 CD19)。“更有趣的是,当 CAR T 细胞被一种叫做 CD28 的共刺激蛋白激活时,BBB 的通透性比 CAR T 细胞使用 4-1BB 时更严重,”Posey 说。“BBB 通透性严重程度的差异与我们对 CAR T 细胞相关神经毒性的临床观察结果有关——接受基于 4-1BB 的 CAR T 细胞的患者发生高度神经毒性的频率较低。”

研究小组试图研究 CD19 靶向免疫疗法与靶向其他 B 细胞蛋白(如 CD20)的治疗相比,是否存在更高的神经毒性发生率。值得注意的是,CD19-CAR-T 细胞对低水平的 CD19 抗原密度都很敏感,这就强调了除了 B 细胞外,识别任何潜在的 CD19 储存库的重要性。

研究人员在大脑中发现 CD19 分子提供了证据,证明这种神经毒性的增加是由 CD19 靶向的 CAR T 细胞免疫疗法引起的。Posey 说,一般来说,这种神经毒性是暂时的,病人会康复。

这项研究还强调了开发一个全面的人类单细胞图谱在临床医学中的潜在用途。

测序是一种无偏见的、全基因组范围的基因表达测量方法,甚至可以捕捉到稀有的细胞群体。这些罕见的细胞类型可能会由于频率低而在测量大块组织时被遗漏,但正如这项研究所证明的,在理解靶向治疗的临床效果方面可能是至关重要的。虽然目前的 CAR T 细胞只识别单一抗原,但未来几代的 CAR T 细胞可能能够区分不同的靶抗原组合,以提高其细胞类型的特异性。研究人员设想,一个涵盖所有人类细胞类型的基因表达的综合数据库将能够精确识别细胞类型特异性靶抗原,从而设计安全有效的细胞免疫疗法。

Posey 说:“这就是我们认为最重要的信息之一。单细胞图谱或单细胞测序技术在确定潜在的免疫疗法或药物靶点是否会出现在我们通常基于传统思维无法预料的身体某处,以及这种表达是否会导致毒性方面的难以置信的有用性。”

CD19 被认为是一种谱系限制性分子,在功能和结构上都受到限制。但这项研究显示,有一小部分脑细胞也表达 CD19。

“我们不可能通过批量测序来确定这一点,因为我们观察的是一个细胞群体,而不是一个单一的细胞类型。只有通过单细胞测序,我们才能够确认,大脑中也有很小比例的细胞也含有这种分子,这与流行的想法相反,” 文章作者总结道。

原文检索:Expressing CD19 as Potential Off-Tumor Targets for CAR-T Immunotherapies

 

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