保护细胞不早衰的机制

来源: 生物通 / 作者: 伍松 / 时间: 2020-10-16
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EPFL 的研究人员的新发现有助于更好地理解调节细胞在衰老和癌症中存活的过程。

就像鞋带的一个发光体阻止花边末端的磨损,端粒 DNA 延伸在染色体末端形成保护帽。但是随着细胞分裂,端粒变短,保护帽的作用也就越小。一旦端粒太短,细胞就会停止分裂。端粒缩短和功能失调与细胞老化和包括癌症在内的与年龄相关的疾病有关。

科学家们已经知道,一种名为 TERRA 的 RNA 有助于调节端粒的长度和功能。TERRA 是 2007 年由 EPFL 教授 Joachim Lingner 团队的博士后 Claus Azzalin 发现的,TERRA 属于非编码 RNA 分子,它不被翻译成蛋白质,而是作为染色体的结构成分。TERRA 在染色体末端积累,表明端粒应该被拉长或修复。

然而,目前还不清楚 TERRA 是如何到达染色体顶端并留在那里的。“端粒只占染色体总 DNA 的一小部分,所以问题是,这种 RNA 是如何找到自己的家的?”Lingner 说。为了解决这个问题,Joachim Lingner 团队的 Marianna Feretzaki 和 Masaryk 大学 Lumir Krejci 等其他人着手分析 TERRA 在端粒中聚集的机制,以及参与这个过程的蛋白质。最终在《Nature》发表文章。

归家

通过显微镜下对 TERRA 分子进行可视化,研究人员发现,短的 RNA 拉伸对将其带到端粒中至关重要。进一步的实验表明,一旦 TERRA 到达染色体顶端,有几个蛋白质调节它与端粒的关联。在这些蛋白质中,一种叫 RAD51 的蛋白质起着特别重要的作用。

RAD51 是一种众所周知的酶,参与修复断裂的 DNA 分子。该蛋白似乎也有助于 TERRA 粘附端粒 DNA 形成所谓的 “RNA-DNA 杂交分子”。科学家认为这种反应导致了主要发生在 DNA 修复过程中的三链核酸结构的形成。这项新研究表明,当 TERRA 与端粒结合时,它也可能发生在染色体末端。“这是一种范式转变,”Lingner 说。

研究人员还发现,短端粒比长端粒更有效地招募 TERRA。尽管这一现象背后的机制尚不清楚,研究人员假设,端粒过短,要么是由于 DNA 损伤,要么是由于细胞分裂太多,它们会招募 TERRA 分子。这种招募是通过 RAD51 介导的,它也促进端粒的伸长和修复。“TERRA 和 RAD51 有助于防止端粒意外丢失或缩短,”Lingner 说。“这是一个重要发现。”

Lingner 说,鉴于端粒在健康和疾病中的作用,我们必须了解新发现的机制是如何在非常复杂的细胞环境中调节的,这一机制是从活细胞中观察到的,并在试管中复制而来的。“我们提出了一个模型,它得到了我们所拥有的数据的支持,但通常在科学中,结果证明模型经过修正后会有更多的惊喜。”

接下来,他的团队计划解决其他关键问题,包括 RAD51 是否介导其他非编码 RNA 与染色体的关联。研究人员还旨在更好地描述介导 TERRA 与染色体关联的机制,并计算出这种关联所能起的作用。“还有很多问题仍然是开放的,”Lingner 说。

原文检索:RAD51-dependent recruitment of TERRA lncRNA to telomeres through R-loops

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