广州健康院最新发文:培育世界首例全身性自发炎症反应猪模型

来源: 生物通 / 作者: 2020-11-20
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   中国科学院广州生物医药与健康研究院赖良学课题组与浙江大学肖磊课题组、中国科学院上海巴斯德研究所孟广勋课题组合作在国际学术期刊 The Journal of Immunology(《免疫学杂志》)发表了题为 “Engineered pigs carrying a gain-of-function NLRP3 homozygous mutation can survive to adulthood and accurately recapitulate human systemic spontaneous inflammatory responses” 的研究论文。该研究利用基因编辑技术和体细胞克隆技术,对 NLRP3 基因进行定点突变,让 NLRP3 炎症小体活性增强,精准地模拟出人类自发性炎症疾病。

NLRP3 炎症小体是固有免疫的重要组分,是炎症反应的核心,可被多种类型的病原体或理化信号所激活,在多种炎症相关的疾病发生过程中都发挥了关键作用,NLRP3 炎症小体已成为各种炎症性疾病的治疗新靶点。在病人中发现,NLRP3 蛋白的一个氨基酸突变, 即 260 位氨基酸由精氨酸突变为色氨酸,会引起炎性小体过度激活,从而导致全身性自发炎症反应,该疾病尚无有效的治疗手段,对其发生机制阐明和新的治疗手段研发需要合适的动物模型。目前,该疾病的动物模型来自小鼠,但小鼠的 NLRP3 信号激活通路与人类 NLRP3 信号的激活通路有所不同,小鼠模型不能完全表现人类自发炎症疾病的症状。而猪与人的 NLRP3 信号激活通路更为相似,所以研究团队选择猪为实验对象,拟培育出更接近人类自发性炎症疾病的动物模型。

研究人员将 CRISPR/Cpf1 技术与单链寡核苷酸结合,在体细胞中将猪基因编码第 259 位精氨酸的密码子 CGG 突变为编码色氨酸的 TGG,获得了 NLRP3 基因突变细胞株。利用该细胞株作为核供体,通过体细胞克隆技术成功地培育出了 NLRP3 点突变猪。NLRP3 点突变猪表现了典型的自发性全身炎症症状。与人类病人一样,不论纯合子突变猪还是杂合子突变猪,不同的个体症状的轻重有所不同,很多个体表现出自发炎症导致的早期死亡,但大约一半的个体可以发育到性成熟,因而能规模化地繁育出带有 NLRP3 点突变猪种群。

研究团队获得的 NLRP3 炎症小体激活增强猪模型,为抗炎药物筛选提供理想的动物模型,同时也将为一系列 NLRP3 炎症小体相关疾病,如家族性周期性自身炎症反应、2 型糖尿病、阿尔兹海默症和动脉粥样硬化症等的发生、发展机制研究提供工具猪模型;另一方面,该模型也为利用天然免疫对抗外来病毒 / 细菌提供研究工具,在抗病育种领域具有潜在的应用价值。

该论文的共同通讯作者为王可品副研究员、孟广勋研究员以及赖良学研究员。浙江大学动物科学学院博士研究生李文静、石磊,广州生物医药与健康研究院博士研究生庄镇鹏、助理研究员吴涵博士为共同第一作者。研究工作得到国家重点研发计划、转基因重大专项、生物岛实验室、中国医学科学院创新单元及中国科学院青年创新促进会等多个项目的支持。

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