Nature:斯坦福学者绘制精细的肺部细胞图谱

来源: 生物通 / 作者: 2020-11-20
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尽管单细胞 RNA 测序研究已开始提供细胞表达谱的概况,但人们还是很难系统地鉴定和定位某个器官中所有的细胞类型,并建立一份完整的细胞图谱。

为了建立肺细胞图谱,斯坦福大学医学院 Mark Krasnow 领导的研究团队通过单细胞 RNA 测序对人类肺部组织和循环血液中的约 75,000 个细胞进行测序,并结合多方面的细胞注释方法,鉴定出肺部存在的 48 种细胞类型。

研究人员在《Nature》杂志上报道称,这些细胞聚集在 58 个转录上不同的细胞群体中,包括以前未知的细胞群体。他们称,有了这个图谱,他们可以开始弄清楚细胞类型的功能和细胞间相互作用,并比较人类肺细胞和小鼠肺细胞以研究肺的进化。

在这项研究中,Krasnow 及其同事从肺的支气管、细支气管和肺泡区域采集了正常组织,同时采集了外周血样本。将肺部样本解离成单细胞悬液后,他们将细胞分为上皮、内皮和基质细胞群。

研究人员采用 10x Genomics 的 Chromium 平台或 Illumina 的 SmartSeq2 平台制备了测序文库。他们表示,10x 平台的通量更高,能够检测稀有细胞类型,而 SmartSeq2 提供了更深度的转录组数据。他们总共产生了约 75,000 个细胞的高质量转录组。

基于肺部区室特异性的标志物表达,研究人员将细胞聚类,发现了 58 个转录上不同的细胞群体。他们生成了 41 个经典肺细胞类型和 14 个以前未知肺细胞类型的全基因组表达谱。还有 4 个经典的肺细胞类型未检测到,可能是极其罕见,或仅在疾病中存在,或需要特殊的分离方法。

一些经典细胞类型在多个细胞簇中存在,表明这些簇可能代表特定的分子状态、新颖的细胞类型或亚型。例如,他们发现了两个簇的 2 型肺泡细胞,这些细胞分泌肺表面活性物质。一个簇表达高水平的 AT2 标志物,但也表达一些 Wnt 和 Hedgehog 抑制剂,表明细胞处于静息状态。同时,另一个簇则表达 Wnt 信号基因和解毒基因。

这种肺细胞图谱还让研究人员能够追踪循环激素的靶点。他们指出,某些激素受体在整个肺中广泛表达,而其他受体则更具特异性。例如,他们发现生长抑素(somatostatin)靶向动脉,黑皮质素(melanocortin)靶向离子细胞,而催产素靶向纤毛细胞。

同样地,他们还研究了与肺部疾病相关的 233 个基因在哪里表达。他们发现,肺动脉高压与周细胞相关,房室发育不良与肺泡毛细血管有关,而慢性阻塞性肺病与 2 型肺泡细胞有关。之后他们研究了编码病毒受体的基因,发现冠状病毒的受体基因主要在 2 型肺泡细胞上表达。

将人类肺细胞图谱与小鼠图谱进行比较时,研究人员指出,小鼠大约缺乏 58 种肺细胞类型的 30%,而人类缺乏五种小鼠肺细胞类型。基于此,他们认为,在哺乳动物进化过程中(尤其是沿着人类谱系进化),肺细胞类型可能出现了多样化。

研究人员表示:“这张肺细胞图谱对生理学和医学具有广泛的意义。它让人们对已知和新颖细胞类型的功能、调控和相互作用有了更深入的了解。它鉴定出那些直接受到激素、病毒和肺部疾病基因影响的细胞,并区分出驻留在肺部和归巢的免疫细胞。”(生物通 薄荷)

原文检索

Travaglini, K.J., Nabhan, A.N., Penland, L. et al. A molecular cell atlas of the human lung from single-cell RNA sequencing. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2922-4

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