真实的染色体和教科书中的并不一样

来源: 生物通 / 作者: 伍松 / 时间: 2020-11-20
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在高中教科书中,人类染色体被描绘成摇摇欲坠的 X 型,就像两个热狗挤在一起。但这些图像远远不够准确。

“90% 的时间,染色体并不是这样存在的,”Jun-Han Su 说。

去年,在苏博士毕业之前,他和文理研究生院的三位现准博士——Pu Zheng、Seon Kinrot 和 Bogdan Bintu——拍摄了人类染色体的高分辨率 3D 图像。现在,这些图像可以提供足够的证据,将这些 X 变成更复杂但更精确的符号,不仅可以教给下一代科学家,而且可以帮助当代人解开染色体结构如何影响功能的谜团。

所有的生物,包括人类,都必须创造新的细胞来取代那些太旧、太破旧而不能正常工作的细胞。为了做到这一点,细胞分裂并复制 DNA,DNA 被包裹在染色质内的迷宫库中,染色质是染色体内部的物质。在一条直线上,单个细胞中的 DNA 可以长达 6 英尺,所有这些都被包裹在细胞核中紧密复杂的结构中。仅仅一个错误的复制或重新缠绕遗传物质就可能导致基因突变或失灵。

放大到足以看到染色质结构是很困难的。但结构和功能都比较难。现在,在 8 月份发表在《Cell》杂志上的一篇论文中,庄小威和她的团队报告了一种新的方法,将染色质的结构和行为组合起来,将这些点连接起来,以确定一个点是如何影响另一个维持正常功能或导致疾病的。

“确定 3D 组织是非常重要的,” 庄教授说。“了解组织背后的分子机制,也了解这个组织是如何调节基因组功能的。”

利用他们新的高分辨率三维成像方法,研究小组开始从所有 46 条染色体的宽镜头图像和一条染色体的一个部分的特写镜头构建染色体图。为了对那些仍然太小而无法想象的东西进行成像,他们捕捉了每个 DNA 链上的连接点(基因座)。通过连接许多点,他们可以形成一个完整的染色质结构图。

以前,他们能成像和识别的点的数量受到他们能一起成像的颜色数量的限制:3 个。三个点不能构成一幅完整的图画。

因此,庄小威团队想出了一个循序渐进的方法:对三个不同的位点成像,抑制信号,然后快速连续地成像另外三个。使用这种技术,每个点都有两个识别标记:颜色和图像圆形。

“现在我们实际上可以对 60 个基因座同时进行成像和定位,重要的是,都得到了鉴定,” 庄教授说。

不过,为了覆盖整个基因组,他们需要更多——数千个——所以他们转而使用一种已经被用来组织和存储大量信息的语言:二进制。通过在不同的染色质基因座上印上二元条形码,他们可以对更多的基因座成像,并在以后解码它们的身份。例如,一个在第一轮成像而不是第二轮成像的分子会得到一个以 “10” 开头的条形码。如果使用 20 位条形码,研究小组可以在 20 轮成像中分辨出 2000 个分子通过这种组合方式。“我们可以更快地增加被成像和识别的分子数量,” 庄教授说。

利用这项技术,研究小组对每个细胞大约 2000 个染色质位点进行了成像,这比他们先前的工作增加了 10 倍多,足以形成一幅高分辨率的图像,显示出在其原生栖息地中染色体的结构。但他们并没有就此止步:他们还对转录活动(当 RNA 从 DNA 复制遗传物质时)和核结构(如核斑点和核仁)成像。

利用基因组三维全局地图,开始分析结构如何随着时间的推移而变化,以及这些区域性的移动如何帮助或损害细胞分裂和复制。

研究人员已经知道染色质被分成不同的区域和领域(比如沙漠和城市)。但是这些地形在不同的细胞类型中是什么样的,以及它们是如何运作的仍然是未知的。通过他们的高分辨率图像,庄小威团队确定了基因丰富的区域倾向于聚集到任何染色体上相似的区域。但是基因很少的区域(“基因贫乏区”)只有在共享同一染色体的情况下才会聚集在一起。一种理论认为,基因丰富的区域,即基因转录的活跃部位,像工厂一样聚集在一起,以实现更有效的生产。

虽然在证实这一理论之前还需要更多的研究,但有一点是肯定的:局部染色质环境影响转录活性,结构影响功能。研究小组还发现没有两条染色体看起来是一样的,即使在其他方面完全相同的细胞中也是如此。要发现人体每一个细胞中的每一条染色体是什么样子,仅凭一个实验室承担是绝无可能完成的工作。

“仅仅依靠我们的工作是不可能的,” 庄说。“我们需要在许多实验室的工作基础上进行建设,以便全面了解。”

原文检索:Genome-Scale Imaging of the 3D Organization and Transcriptional Activity of Chromatin

 

 

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