MMBR 封面文章: 抗病毒天然免疫与 HSV-1 免疫逃逸的博弈

来源: 生物通 / 作者: 2020-11-23
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福建医科大学郑春福教授团队应邀在微生物学领域权威期刊 (MMBR) (20 年影响因子 12.568,19 年影响因子 15.258) 发表题为 “The Race between Host Antiviral Innate Immunity and HSV-1-mediated Immune Evasion Strategies” 的综述。MMBR 是微生物学、生物学顶级期刊。值得一提是,郑教授的综述被选为当期的封面文章。该期刊每年只刊登发表约 20 篇综述,主要涵盖微生物学、分子生物学、以及免疫学领域的最新和最重要的研究进展。

该综述系统地介绍了 I 型单纯疱疹病毒 (HSV-1) 逃逸宿主抗病毒天然免疫的最新研究进展,其中包括郑春福教授团队近年来发表的 19 篇 Journal of Virology 文章以及 2019 年发表的 1 篇 mBio 研究论文。该研究得到福建省科技创新计划项目 (2018Y9064) 的资助。

MMBR 在 MICROBIOLOGY (微生物学) 同类期刊中的影响因子排名第 5 位。截止 2020 年,国内学者在该杂志仅发表 3 篇综述,该文是国内唯一病毒学方面的综述,另外 2 篇分别是食品微生物学和海洋生物学的综述。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32998978 / 更令人惊喜的是,郑春福教授再次应邀为 FEMS Microbiology review (影响因子 13.92) 和 TRENDS in Microbiology (影响因子 13.546) 撰写综述。

第一作者:朱惠芳,赣南医学院第一附属医院,儿童医学中心,新生儿科讲师

通讯作者:郑春福,福建医科大学特聘教授,博士研究生导师,福建医科大学高层次引进人才,加拿大 University of Calgary 微生物学、免疫学和传染病系 adjunct professor (http://www.ucalgary.ca/microinfect/faculty)。2007 年入选中国科学院 “****”,任中国科学院武汉病毒研究所研究员和博士研究生导师;2013-2017 年任苏州大学特聘教授和博士研究生导师,2014 年入选江苏省“双创人才”。郑春福教授一直致力于病毒感染及病毒与宿主相互作用的分子机制研究,在 HSV-1 感染及其逃逸宿主抗病毒天然免疫方面取得了突出成绩,得到了国内外同行的肯定。在 MMBR (1)(封面文章)、Blood (1) (17.543)、Protein & cell (2) (10.164)、mBio (1) (6.784)、Journal of Virology (23) (其中 2 篇亮点文章, 4.501)、Journal ofImmunology (2) (4.718)、Frontiers in Immunology (1) (5.085) 等杂志发表 SCI 论文 80 余篇,总引用次数近 2000 次,H-index 为 27。郑春福教授是中国本土第一批入选的 2 位 Journal ofVirology 编委之一 (2015-2023);同时担任 Frontiers in Microbiology、Virology Journal 副编辑以及 Frontiers inImmunology 客座编辑。值得一提的是,郑春福教授荣获 2019 全球 Publons 同行评议奖 (微生物学领域 TOP 1%) 获得者,2019 年度 Journal of Virology 杂志年度同行评议排行榜 (TOP25, 年度审稿 16 篇)。

实验室网页:https://bms.fjmu.edu.cn/2017/1130/c2905a72170/page.htm

招聘:本课题组常年向海内外公开招聘博士后若干名(年薪 28-35 万元,优秀博士后出站后直接转为副研究员或副教授),高级科研助理 1-2 名。主要从事人类 I 型单纯疱疹病毒(HSV-1)和宿主抗病毒天然免疫之间的相互作用的分子机制的研究。联系方式: zheng.alan@hotmail.com

文章主要内容:

HSV-1 感染激活的天然免疫及其免疫逃逸机制

HSV-1 感染可以激活宿主细胞的抗病毒天然免疫,然而病毒同时也进化出多种策略来逃逸宿主的抗病毒免疫并建立终身潜伏感染。郑春福教授实验室的研究发现 HSV-1 编码的多种蛋白,如 VP24、UL46、US3、VP16、UL36、UL41、VP22、UL42、ICP0、UL24、US11 等可干扰宿主的抗病毒天然免疫信号通路,下调 IFN-I 和炎症因子的转录和表达,促进 HSV-1 的增殖。

A. TLRs 和 RLRs 信号通路研究发现,HSV-1 gB 作为模式识别分子(PAMPs)可被宿主的模式识别受体(PRRs)TLR2 识别,gB 和 TLR2、TLR1 及 TLR6 结合,在 MyD88 和 TRAF6 存在时,能激活 NF-kB,并分泌炎症因子。

同时,他们已揭示 HSV-1 多个蛋白逃逸宿主 RNA 识别 (RLR) 信号通路抗病毒天然免疫的新机制,如 HSV-1 ICP0 蛋白通过结合 p65 亚基的 Rel 同源结构域,抑制 TNF-α诱导的 p65 入核,还可结合 p50 亚基,并依赖其 E3 泛素连接酶活性经蛋白酶体途径降解 p50,抑制 NF-κB 信号通路的激活,最终抑制 IFN-I 的产生;水痘 - 带状疱疹病毒 ORF61 蛋白 (HSV-1 ICP0 同源蛋白) 可直接结合转录因子 IRF3 并依赖其 E3 泛素连接酶活性经蛋白酶体途径降解磷酸化或激活的 IRF3,抑制 IFN-I 的产生 [本文被病毒学权威期刊 Journal of Virology 评为当期的亮点文章];HSV-1 US11 蛋白通过 C 末端的 RNA 结合结构域与 RIG-I/MDA5 竞争结合 RNA,阻碍信号传递给下游的 MAVS,从而抑制 IFN-I 的产生;HSV-1 VP16 蛋白可抑制 SeV 诱导产生的 IFN-I,其机制是 VP16 结合转录因子 IRF3 共激活因子 CBP/P300,进而抑制 IRF3-CBP/P300 结合至 IFN-β启动子;HSV-1 US3 激酶结合转录因子 IRF3,并依赖其激酶活性异常磷酸化 IRF3 Ser175,抑制 IRF3 的二聚化、入核,从而抑制 IFN-β的表达,与野生型(WT)HSV-1 相比,US3 激酶活性点突变病毒感染细胞或小鼠后可以诱导产生更多的 IFN-β;US3 也可通过其激酶活性超磷酸化 p65 Ser75 抑制其入核,从而阻断 NF-κB 信号通路的激活,进而抑制依赖于 NF-κB 转录活性的相关基因以及炎症因子(包括 IFN-I)的表达;HSV-1 UL36USP 可去泛素化干扰素信号通路中的关键接头蛋白 TRAF3,阻止其招募下游的激酶 TBK1,与 WT HSV-1 相比,USP336 突变病毒感染细胞或小鼠后可诱导产生更多的 IFN-β;HSV-1 UL42 可以与 p65 和 p50 的 Rel 同源结构域结合,劫持 p65 和 p50,并使其滞留细胞质内,阻碍 NF-κB 的激活,进而抑制依赖于 NF-κB 转录活性的相关基因以及炎症因子(包括 IFN-I)的表达。B. 识别病毒 DNA 的 cGAS-STING 信号通路参与识别 HSV-1 的受体除了 TLRs 和 RLRs 之外,还包括新发现的多种细胞内 DNA 识别受体,如 DEAD-box helicase 41(DDX41)、DNA-dependent activator of IFN regulatory factors (IRFs) (DAI)、absent in melanoma 2 (AIM2)、gamma-IFN-inducible protein 16 (IFI16) 和 cyclic GMP-AMP (cGAMP) synthase (cGAS)。这些 DNA 识别受体均通过干扰素诱导基因 STING (stimulator of interferon gene) 向下游传递活化信号激活 IRF3 和 NF-kB,最终诱导 IFN-I 的产生,启动细胞内的抗病毒天然免疫。在病毒感染早期,HSV-1 衣壳在细胞质中被泛素化后经蛋白酶体降解,将基因组 DNA 释放至细胞质,并被 DNA 识别受体识别。在 HSV-1 复制晚期组装新病毒颗粒时,大量 dsDNA 释放到细胞质中,可被 cGAS 识别,催化产生 cGAMP,激活 STING 及其下游接头蛋白和信号通路。

研究发现,多个 HSV-1 蛋白参与逃逸 cGAS-STING 介导的抗病毒天然免疫,并揭示出 HSV-1 逃逸宿主抗病毒天然免疫的多种新机制,例如,HSV-1 VP24 蛋白可显著抑制由 cGAS 和 STING 以及 STING 单独激活的 IFN-β启动子活性,机制是 VP24 通过抑制 TBK1 与 IRF3 的相互作用,从而抑制 IRF3 的激活和 IFN-I 的产生。HSV-1 UL36USP 能明显抑制 cGAS 和 STING 诱导产生的 IFN-β,其分子机制是 UL36USP 通过去泛素化 IkBa,抑制其降解,进而阻断 NF-κB 信号通路的激活;HSV-1 UL24 蛋白通过与 p65 及 p50 相互作用,阻断二者的入核,同样能够抑制 cGAS 和 STING 对 NF-κB 的激活,减少 IFN-I 的产生;另外,首次发现 HSV-1 皮层蛋白 UL41 通过特异性降解 cGAS 的 mRNA,下调 cGAS 的表达,干扰宿主对 HSV-1 DNA 的识别,从而抑制 IFN-I 的表达;VP22 能够通过与 cGAS 结合,抑制其酶活性,减少 cGAMP 的生成,进而抑制 STING 激活,下调 IFN-I 的产生;研究还发现,β-catenin 在 cGAS/STING 介导的 IFN-I 信号通路中发挥重要作用,而 HSV-1 丝苏氨酸蛋白激酶 US3 能够抑制β-catenin 介导 IFN-I 的产生。US3 通过其蛋白激酶活性异常磷酸化β-catenin,抑制β-catenin 入核,削弱其对抗病毒天然免疫下游信号通路主要转录因子 IRF3 的促进作用,从而阻断 IFN-I 的产生。

C. IFN-I 介导的 IFNAR-JAK-STAT 信号通路和其下游的 ISGsHSV-1 除了抑制 IFN-I 的产生外,还可以直接干扰 IFN-I 下游 IFNAR-JAK-STAT 信号通路抑制 ISGs 的产生及直接抑制 ISGs 的抗病毒作用。研究发现,UL36USP 通过特异性靶向结合 I 型干扰素受体亚单位 IFNAR2,干扰 JAK1 和 IFNAR2 的结合,从而拮抗 IFN-I 介导的抗病毒天然免疫信号通路;UL41 通过其核酸内切酶活性降解抗病毒蛋白 viperin、ZAP 和 IFIT3 的 mRNA,下调 viperin、ZAP 和 IFIT3 的表达,从而逃逸 ISGs 的抗病毒作用。这些病毒蛋白可能在病毒感染的不同时期单独或协同发挥作用,逃逸宿主的抗病毒天然免疫。

D. 内质网应激 IRE1/XBP1 信号通路

IRE1/XBP1 是内质网应激中最保守的一条信号通路。激活后,IRE1 二聚化并发生磷酸化,激活的 IRE1 能剪切掉 XBP1 中 26nt 的内含子,从而形成剪接体 XBP1(s),XBP1(s) 易位进入细胞核,诱导基因的表达,促进内质网应激反应。UL41 具有核糖核酸内切酶活性,UL41 通过降解 XBP1 mRNA,下调 XBP1 的蛋白表达,进而下调内质网应激中的 IRE1/XBP1 信号通路。

参考文献:The Race between Host Antiviral Innate Immunity and HSV-1-mediated Immune Evasion Strategies

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