华人学者 Cancer Cell 两篇文章:遗传物质从细胞核中泄漏会触发针对癌症的免疫系统反应

来源: 生物360 / 作者: 2020-12-21
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德州大学西南医学中心的两项研究表明,癌细胞中在不应该中止的地方中止的 DNA 会引发一种免疫应答,使肿瘤对免疫疗法更敏感。

这些发现公布在 Cancer Cell 杂志上,指出在免疫疗法之前进行放疗,触发细胞中 DNA 的释放,可能是对抗具有挑战性的癌症的有效方法。

大约十年前,美国 FDA 批准了检查点抑制剂作为免疫疗法,这种治疗可消除使癌细胞伪装成健康细胞的防御机制,从而促使免疫系统攻击它们。 2015 年,研究人员发现由于细胞的 “错配修复” 系统存在缺陷,这些疗法很有希望,能在复制 DNA 时对 DNA 进行校对。

往往使肿瘤难以通过化学疗法和放射线等传统疗法进行治疗的突变被认为是检查点抑制剂有效对抗错配修复缺陷(dMMR)肿瘤的原因。然而,最新研究中,Guo-Min Li 博士指出,尽管无反应者也具有相同多的突变,但只有约一半的 dMMR 肿瘤患者对这些疗法有反应。

“这就是说,除了这些许多突变以外,还存在某些机制,才能触发免疫攻击。”

为了更好地理解是什么触发了针对这些肿瘤的免疫反应,Guo-Min Li 博士和 Yang-Xin Fu 博士改变了人类和小鼠癌细胞基因,剔除了 Mlh1 基因,后者是错配修复的关键基因。

结果显示,与未经处理的正常细胞相比,没有 Mlh1 的细胞会迅速积累 DNA 断裂和细胞质 DNA,而不是 DNA 正常存在的细胞核中,用放射线处理这些细胞能显著增加细胞质 DNA。

研究人员认为,核外 DNA 断裂的增加是由于 Exo1 基因的过度活性所引起的,该基因与 Mlh1 紧密结合,可以在复制和修复过程中减少 DNA 的错误。进一步的研究表明,当研究人员从没有 Mlh1 的细胞中删除该基因或破坏 Mlh1 和 Exo1 产生的蛋白质之间的相互作用时,细胞不再积累 DNA 断裂和胞质 DNA。但是,当 Exo1 在这些细胞中保持活性时,它似乎会切割 DNA 并不会减弱,促使这种受损的遗传物质从细胞核中泄漏出来。

更多实验表明,这种泄漏的 DNA 激活了 cGAS-STING 通路,该通路是免疫系统的一部分,可感知细胞核外部的 DNA,出现严重细胞损伤或感染的迹象,然后触发免疫反应。

实验证明,破坏了丢失 Mlh1 的癌细胞中的这种途径时,肿瘤的生长速度远快于具有完整 cGAS-STING 途径的细胞,因为它们没有免疫系统。

进一步表明,通过用检查点抑制剂治疗携带 Mlh1 基因缺陷的动物,这种 DNA 感应途径对于免疫应答至关重要。当这些肿瘤具有正常的 cGAS-STING 途径时,药物是有效的。但当研究人员破坏了该途径的任何部分时,肿瘤就会拒绝治疗。

将这项研究与患有 dMMR 癌症的患者联系起来,研究人员测试了肿瘤样品的 cGAS-STING 功能。由于错配修复可以影响任何基因,因此在患有 dMMR 肿瘤的患者中,该途径中的基因也经常发生突变。医学记录显示,与那些蛋白表达量较低的患者相比,在 cGAS-STING 途径中表达或激活蛋白水平较高的患者更有可能存活更长,或对检查点抑制剂起反应。

这些发现最终可能会指导将来如何治疗 dMMR 肿瘤。

研究人员还发现了操纵 cGAS-STING 途径下游因子的方法,这样可以提高其在失去 DNA 传感器的肿瘤中的作用,从而使这些癌症对检查点抑制剂产生反应。此外,由于辐射会促使 DNA 泄漏到细胞质中,因此可以进一步增强这些疗法的有效性。

“这种在免疫疗法之前进行放射治疗的策略已经在临床试验中得到了验证,但是我们还不清楚工作原理。”

(生物通)

原文标题:

MLH1 Deficiency-Triggered DNA Hyperexcision by Exonuclease 1 Activates the cGAS-STING Pathway

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