《PNAS》诱变剂导致的健康隐患远超人想象

来源: 生物360 / 作者: 2020-12-23
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为了生存、繁衍和成功繁殖,生物体依赖于高度的遗传稳定性。致突变剂通过引起 DNA 突变而威胁遗传密码的完整性,对人类健康构成严重威胁。长期以来,它们被认为与一系列遗传性疾病以及癌症、衰老和阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病有关。

现在看来,在一项新的研究中,Michael Lynch 和他的同事们证明了 DNA 突变本身可能只代表了由诱变剂引起的健康相关灾难的一小部分。

这项研究强调了诱变化合物也能影响转录过程,这是转化为蛋白质之前的中间阶段。

通过研究酵母,转录错误可能对人类健康有更明显的影响。

“我们的研究结果有可能彻底改变我们对环境诱变剂后果的看法,”Lynch 说。

Lynch 教授是进化机制生物设计中心的主任,也是亚利桑那州立大学生命科学学院的研究员。

研究结果发表在最新一期的 PNAS 杂志上。

细胞受到威胁

由于其在疾病过程中的重要作用,致突变化合物一直是科学研究的热点。诱变剂包括阳光和其他辐射源、化学疗法、细胞代谢的有毒副产品,或存在于食物和水中的化学物质。

诱变剂会对 DNA 造成损伤,当细胞分裂时, DNA 复制会使这些错误成倍增加。这种突变,如果不通过 DNA 校对机制加以纠正,可能会遗传给后代,并且取决于它们出现在人类 DNA 链的 30 亿字母代码上的位置,在某些情况下,可能会严重影响健康,在某些情况下,会导致致命的后果。

但即使在复制之前修复,短暂受损的 DNA 也会干扰转录。当 RNA 聚合酶沿着单链 DNA 移动产生一条互补的 RNA 链,读取一个突变的 DNA 序列,导致产生的 RNA 转录错误时,就会发生这种情况。

因为 RNA 转录物是产生蛋白质的模板,转录错误会产生有害健康的异常蛋白质或完全终止蛋白质合成。众所周知,即使在最好的条件下,转录错误率也比 DNA 水平高出一个数量级。

一连串的错误?

虽然转录错误的存在早已被认识到,但其量化一直是一个挑战。这项新的研究描述了一种巧妙的技术,可以找出由诱变剂引起的转录错误,并将这些错误与实验产物分离——通过反转录和测序过程制备 RNA 转录物时产生的突变。

方法包括使用大规模平行测序技术,仅识别由诱变剂活性直接引起的 RNA 序列错误。结果表明,至少有些突变化合物是基因组突变和大量转录错误的有效来源。

研究中概述的环状 RNA 测序在反向转录的信息中产生了冗余,提供了一种校对结果线性 DNA 的方法。通过这种方式,研究人员可以确认,所观察到的转录错误是诱变剂对转录的影响的结果,而不是样品制备过程中的人工制品。

DNA 分子已经被证明对一类被称为烷基化剂的诱变剂特别敏感。研究人员使用其中一种叫 MNNG 的研究它对四种生物体造成转录错误。观察到的效应是剂量依赖性的,较高水平的诱变剂会导致相应的转录错误增加。

隐藏的错误可能会对健康造成损害

转录错误至少在一个重要方面不同于基因组的突变。虽然细胞分裂过程中的 DNA 复制作用是将突变放大到基因组中,但转录错误会在未分裂的细胞中积累,单个突变的 DNA 模板会导致多个异常 RNA 转录。

这些转录错误对人类健康的全部影响在很大程度上仍然是推测性的,因为它们直到现在还没有被接受研究。利用这项新技术,研究人员可以挖掘转录组,寻找由诱变剂引起的错误。

虽然这项新的研究为更深入地了解各种诱变剂与人类健康之间的关系带来了希望,但它也是一个警示。对 DNA 序列突变缺陷的关注可能使科学界对导致转录错误而不会在基因组中留下永久痕迹的潜在影响视而不见。

人们认为,在广泛的环境因素的基础上,对食品进行安全的再评价,也提高了人们对食品安全性的需求。此外,分裂细胞和非分裂细胞类型的转录错误可能是身体衰老和智力衰退的复杂过程中的关键因素。

 

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