T 细胞是免疫系统的 “战士”，负责杀伤肿瘤细胞，但它也会累。T 细胞耗竭会使其丧失能力。

有没有可能让 T 细胞成为不知疲倦的 “赛博坦战士”？

1 月 11 日，《自然 · 免疫》杂志刊发中国医学科学院基础医学研究所黄波团队的最新研究成果，他们发现，曾被认为是为 T 细胞增殖、生长提供关键信号的细胞因子白介素 2（IL-2），如果出现的时机不对，竟也能让 T 细胞感觉疲劳。进一步的动物实验表明，如果适时 “出手” 阻断白介素 2 的大量产生，将有望使免疫 T 细胞成为 “赛博坦战士”。

从肿瘤微环境入手，发现反常

当一个人觉得好累，胳膊酸痛抬不起来，那是乳酸在肌肉中积聚。

当 T 细胞喊 “累”，在肿瘤组织中耗竭，放任癌细胞，那又是什么原因导致的呢？

寻找关键因素，从肿瘤微环境入手。

然而，肿瘤微环境的信号中，没有伴随 T 细胞耗竭出现新的因子，也就是说，相当于没有明显的 “乳酸聚集”。

“最开始我们试了很多因子，包括人们熟知的细胞因子。” 论文作者对科技日报记者表示，在研究初期他们也是百思不得其解，T 细胞在肿瘤微环境中收到的细胞因子信号差不多，却会给出不同反应。

是什么让 T 细胞有了 “累” 的感觉？

换了一种思路，研究团队从效果入手分析了癌症晚期组织中量最大的细胞因子。

“人们的印象中，白介素 2 一出现就和生长、增殖相关，给人正能量的感觉。” 论文作者说，但它却一反常态地在晚期出现的特别多，其他细胞因子则相对只有少量。

这种反常给了研究团队启发，在随后的细胞试验中，他们证实了自己的猜测：白介素 2 反常的高表达确实让 T 细胞表现了 “耗竭” 的状态。

在人类的肿瘤组织中，团队也证实了这一点，晚期肿瘤患者的肿瘤标本表达了高量的白介素 2。

顺藤摸瓜，探寻机理

高量表达的白介素 2 是谁产生的呢？

“我们发现，早期和晚期的白介素 2，来源不是同一类 T 细胞。” 论文作者说，成也萧何败也萧何，但 “萧何” 源头不同。

早期的细胞因子属于 “自产自销” 型，CD8 T 细胞（一种免疫细胞类型）自己释放因子自己用，后期则是 “别人产、自己销”——黄波团队发现，肿瘤部位导致 T 细胞耗竭的 IL-2 主要来源于 CD4 T 细胞。这种 T 细胞在肿瘤的中晚期才进入肿瘤内部，它参与耗竭机制，再次显示机体免疫系统的复杂与阴阳两面性。

当 “别人产” 的大量的白介素 2“排山倒海” 而来，没有一个平衡的抑制机制，因此开启了 T 细胞内部的另一条通路。

白介素 2 诱导 CD8 T 细胞大量合成色氨酸羟化酶 1，此酶催化色氨酸生成羟色氨酸，羟色氨酸结合芳香烃碳氢化合物受体（AhR），促进其入核，直接上调免疫抑制性受体的表达，从而诱导 T 细胞耗竭。

适时阻断，为 T 细胞 “战士” 持续注入动力

“我们在肿瘤小鼠中进行了活体试验，通过加入阻断白介素 2 的小分子物质，可以发现，对于早期小鼠，如果阻断白介素 2，肿瘤是会变大的；而如果是晚期小鼠，做同样的操作，肿瘤会变小。” 论文作者说。

在人类的肿瘤组织中，团队进行了细胞因子来源的探究，通过流式分析，分离出不同的 T 细胞类型，发现人类晚期肿瘤中 CD4 T 细胞 “接手” 了白介素 2 释放的重要工作。

免疫治疗取得了很多成功的案例，但是 “复发” 成为困扰的关键问题之一。

“这主要是因为人们引入的 T 细胞‘战士’在后期进入了耗竭状态。” 论文作者说，“而我们的工作就是为 T 细胞持续注入动力。”

团队解析 T 细胞衰竭的通路中，有一个关键的芳香烃碳氢化合物受体，此类受体的竞争性阻断，将有望促成 T 细胞持续分泌功能性的杀伤因子，这将成为一个可能的治疗靶点，助力 T 细胞恢复先前杀肿瘤细胞的能力，是提升临床肿瘤免疫治疗的一个关键点。

原文标题：

IL-2 regulates tumor-reactive CD8+ T cell exhaustion by activating the aryl hydrocarbon receptor