中国医学科学院 Nature Immunology 发文:肿瘤免疫治疗后为何会复发?

来源: 生物360 / 作者: 2021-01-13
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T 细胞是免疫系统的 “战士”,负责杀伤肿瘤细胞,但它也会累。T 细胞耗竭会使其丧失能力。

有没有可能让 T 细胞成为不知疲倦的 “赛博坦战士”?

1 月 11 日,《自然 · 免疫》杂志刊发中国医学科学院基础医学研究所黄波团队的最新研究成果,他们发现,曾被认为是为 T 细胞增殖、生长提供关键信号的细胞因子白介素 2(IL-2),如果出现的时机不对,竟也能让 T 细胞感觉疲劳。进一步的动物实验表明,如果适时 “出手” 阻断白介素 2 的大量产生,将有望使免疫 T 细胞成为 “赛博坦战士”。

从肿瘤微环境入手,发现反常

当一个人觉得好累,胳膊酸痛抬不起来,那是乳酸在肌肉中积聚。

当 T 细胞喊 “累”,在肿瘤组织中耗竭,放任癌细胞,那又是什么原因导致的呢?

寻找关键因素,从肿瘤微环境入手。

然而,肿瘤微环境的信号中,没有伴随 T 细胞耗竭出现新的因子,也就是说,相当于没有明显的 “乳酸聚集”。

“最开始我们试了很多因子,包括人们熟知的细胞因子。” 论文作者对科技日报记者表示,在研究初期他们也是百思不得其解,T 细胞在肿瘤微环境中收到的细胞因子信号差不多,却会给出不同反应。

是什么让 T 细胞有了 “累” 的感觉?

换了一种思路,研究团队从效果入手分析了癌症晚期组织中量最大的细胞因子。

“人们的印象中,白介素 2 一出现就和生长、增殖相关,给人正能量的感觉。” 论文作者说,但它却一反常态地在晚期出现的特别多,其他细胞因子则相对只有少量。

这种反常给了研究团队启发,在随后的细胞试验中,他们证实了自己的猜测:白介素 2 反常的高表达确实让 T 细胞表现了 “耗竭” 的状态。

在人类的肿瘤组织中,团队也证实了这一点,晚期肿瘤患者的肿瘤标本表达了高量的白介素 2。

顺藤摸瓜,探寻机理

高量表达的白介素 2 是谁产生的呢?

“我们发现,早期和晚期的白介素 2,来源不是同一类 T 细胞。” 论文作者说,成也萧何败也萧何,但 “萧何” 源头不同。

早期的细胞因子属于 “自产自销” 型,CD8 T 细胞(一种免疫细胞类型)自己释放因子自己用,后期则是 “别人产、自己销”——黄波团队发现,肿瘤部位导致 T 细胞耗竭的 IL-2 主要来源于 CD4 T 细胞。这种 T 细胞在肿瘤的中晚期才进入肿瘤内部,它参与耗竭机制,再次显示机体免疫系统的复杂与阴阳两面性。

当 “别人产” 的大量的白介素 2“排山倒海” 而来,没有一个平衡的抑制机制,因此开启了 T 细胞内部的另一条通路。

白介素 2 诱导 CD8 T 细胞大量合成色氨酸羟化酶 1,此酶催化色氨酸生成羟色氨酸,羟色氨酸结合芳香烃碳氢化合物受体(AhR),促进其入核,直接上调免疫抑制性受体的表达,从而诱导 T 细胞耗竭。

适时阻断,为 T 细胞 “战士” 持续注入动力

“我们在肿瘤小鼠中进行了活体试验,通过加入阻断白介素 2 的小分子物质,可以发现,对于早期小鼠,如果阻断白介素 2,肿瘤是会变大的;而如果是晚期小鼠,做同样的操作,肿瘤会变小。” 论文作者说。

在人类的肿瘤组织中,团队进行了细胞因子来源的探究,通过流式分析,分离出不同的 T 细胞类型,发现人类晚期肿瘤中 CD4 T 细胞 “接手” 了白介素 2 释放的重要工作。

免疫治疗取得了很多成功的案例,但是 “复发” 成为困扰的关键问题之一。

“这主要是因为人们引入的 T 细胞‘战士’在后期进入了耗竭状态。” 论文作者说,“而我们的工作就是为 T 细胞持续注入动力。”

团队解析 T 细胞衰竭的通路中,有一个关键的芳香烃碳氢化合物受体,此类受体的竞争性阻断,将有望促成 T 细胞持续分泌功能性的杀伤因子,这将成为一个可能的治疗靶点,助力 T 细胞恢复先前杀肿瘤细胞的能力,是提升临床肿瘤免疫治疗的一个关键点。

原文标题:

IL-2 regulates tumor-reactive CD8+ T cell exhaustion by activating the aryl hydrocarbon receptor

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