中国访问学者开辟新线索:连 “症结” 都没找到,谈何干细胞治疗?

来源: 生物360 / 作者: 2021-01-15
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导致青光眼、角膜营养不良和白内障的退行性眼病如果可以在视力受损之前被发现并治疗,那会怎样?Stowers 医学研究所研究员 Ting Xie 博士实验室的最新发现指出,睫状体是开启这种可能性的关键。

该实验室先前的工作表明,小鼠干细胞在体外分化为感光细胞,然后移植回视网膜退化的小鼠体内时,它们可以部分恢复视力。然而,移植的光感受器只维持了三到四个月。

“如果你不知道是什么导致了这种病,你就无法治愈这种病眼,”Xie 说。“这一直是干细胞治疗退行性疾病的主要障碍。”

为此,Xie 的团队开始研究眼睛组织的微环境,特别是眼睛中一种叫做睫状体的特殊组织。位于虹膜后缘,通过分泌房水(晶状体和角膜之间的透明液体)来维持眼压。它在小鼠和人类中具有相似的功能,并且睫状体的缺陷在小鼠和人类眼睛中以相似的方式表现。

“人们认为睫状体是无聊的,这可能是因为睫状体曾经被认为有视网膜干细胞的储备,但事实证明并非如此。然而,它在眼睛生物学中的作用却相当广泛,如果没有正常的睫状体,眼睛就会退化,”Xie 补充道。

当 Notch 信号通路——一种在动物界发现的重要细胞信号系统——在新生小鼠的睫状体中出现缺陷时,它们就不能形成皱褶,分泌物减少,导致玻璃体萎缩。在成年小鼠中,Notch 信号的缺陷导致低眼压、玻璃体萎缩和眼睛退化。睫状体中下游转录因子 RBPJ 的失活也导致同样的效果。在此之前,这种结果的潜在分子机制尚不清楚。

在 2021 年 1 月 12 日发表在《Cell Reports》上的一篇论文中,第一作者、来自中国上海交通大学的访问博士生 Ji Pang 等人描述了一种信号通路,其中睫状体中的 Notch 和 Nectin 蛋白在眼组织和结构的发育和维持中起作用。

在这份报告中,研究人员描述了粘附蛋白 Nectin1 和缝隙连接蛋白 Connexin43 在小鼠睫状体中的作用。他们发现,外睫状体上皮中的 Notch2/3-Rbpj 信号控制着 Nectin1 的表达,Nectin1 与内睫状体上皮中的 Nectin3 协同作用,使两个组织层保持在一起,从而促进睫状体的正确折叠。他们发现 Notch 信号还维持睫状体外上皮中 Connexin43 的表达,而 Nectin1 定位并稳定 Connexin43 在侧面的表达,从而维持玻璃体和眼压。

最后,研究人员发现,除了维持眼压和引导睫状体形态发生外,睫状体内上皮中的 Notch2/3-Rbpj 信号还调节各种蛋白质的分泌,如视黄素和胶原进入玻璃体,为角膜、晶状体和视网膜提供营养支持。

“我们提出睫状体可能是眼组织的一个细胞龛,”Xie 解释说。“从某种意义上说,它可以像干细胞细胞龛一样,通过提供影响细胞形态发生和功能的信号下一个重要的问题是,睫状体分泌的其他哪些蛋白质因子分别对维持角膜、晶状体和视网膜重要。其中一些因素可能直接与眼病有关。”

原文检索:NOTCH Signaling Controls Ciliary Body Morphogenesis and Secretion by Directly Regulating Nectin Protein Expression

 

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