Cell: EV 病毒潜伏感染的机制有了关键性的进展

来源: 生物360 / 作者: 2021-01-25
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Wistar 研究所的研究人员发现了 EB 病毒(EBV)蛋白 EBNA1 的一种新的酶功能,EBNA1 是 EBV 转化人类细胞和致癌能力的关键因素。发表在《Cell》杂志上的这项研究为抑制 EBNA1 功能提供了新的适应症,为开发治疗 EBV 相关癌症的新方法开辟了新途径。

众所周知 EBV 在 B 淋巴细胞中建立了一种终生潜伏性感染,这种感染可导致不同类型的癌症,包括 Burkitt 淋巴瘤、鼻咽癌(NPC)和霍奇金淋巴瘤。

EBNA1 在所有 EBV 相关肿瘤中均有表达,对肿瘤的发生具有重要作用,而且在人体内没有类似的蛋白,因此 EBNA1 是治疗这些肿瘤的一个有吸引力的靶点。

“我们发现了一种以前从未被描述过的 EBNA1 的酶活性,尽管对这种蛋白质的特性进行了大量的研究工作,” 本文通讯作者 Paul M.Lieberman 博士说。“我们发现 EBNA1 在 DNA 复制的最后阶段具有交叉连接和切割单链 DNA 的神秘能力。这可能对其他具有类似隐匿酶样活性的病毒和细胞 DNA 结合蛋白具有重要意义。”

Lieberman 及其同事还发现,EBNA1 中一种叫做 Y518 的氨基酸对这一过程的发生至关重要,因此对病毒 DNA 在感染细胞中的持久性至关重要。

他们创造了一个突变的 EBNA1 蛋白,其中的关键氨基酸被另一个取代,并表明该突变体不能与 DNA 形成共价结合和执行负责产生单链切割的核酸内切酶活性。

在潜伏感染的细胞中,EBV 基因组保持为一个环状 DNA(episome),由细胞酶和细胞染色体一起复制。当细胞分裂时,两个 episome 基因组分离入两个子细胞。

虽然已知 EBNA1 在宿主细胞分裂过程中介导 episome 的复制和分配,但其确切机制尚不清楚。这项新的研究揭示了这一过程,并描述了新发现的 EBNA1 酶活性是如何完成病毒基因组的复制和维持其上位体形式的。

本文第一作者 Jayaraju Dheekollu 博士说:“我们的发现表明,人们可以制造小分子来‘捕获’与 DNA 结合的蛋白质,并可能阻断复制终止和上位体维持,类似于已知的拓扑异构酶抑制剂。 这种抑制剂可以用来抑制 EBV 诱导的转化和治疗 EBV 相关的恶性肿瘤。”

原文检索:Cell-cycle-dependent EBNA1-DNA crosslinking promotes replication termination at oriP and viral episome maintenance

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