上海交大 Science Translation Medicine 发文:肿瘤免疫细胞治疗新策略

来源: 生物360 / 作者: 2021-02-03
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近日,国际知名期刊 Science Translation Medicine 在线发表了上海交通大学生命科学技术学院长聘副教授杨选明课题组最新研究成果 “A chimeric antigen receptor with antigen-independent OX40 signaling mediates potent antitumor activity”,并被 Science Translation Medicine 杂志 online 图文推荐。该研究首次发现抗原非依赖 OX40 信号,为提高 CAR-T 细胞抗肿瘤活性、突破实体肿瘤治疗挑战提供了新策略。上海交通大学生命科学技术学院杨选明为通讯作者,上海交通大学博士生张会会、李范林和徐州医科大学曹江主任医师为共同第一作者,上海隆耀生物科技有限公司负责临床治疗所需 CAR-T 的制备。

研究者选择在目前临床上运用最广泛的有共刺激分子 4-1BB 的 CD3ζCAR (20BBZ CAR) 载体的基础上增加一个全长的共刺激受体,构建了靶向 CD20 的含有单独持续表达的共刺激分子的新型 CAR-T 细胞。 通过比较 12 种共刺激受体,研究人员发现包含 OX40 共刺激受体的 20BBZ-OX40 CAR-T 细胞有更好的扩增和抗肿瘤能力。

嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法在治疗恶性血液肿瘤患者取得了显著疗效,同时还为过继性细胞疗法研究领域带来很大的突破和成功,但是这种方法对实体瘤患者的疗效有限,为了提高疗效,研究者对 CAR 结构进行了多种改进,包括串联两个共刺激分子,引入 CD40L,IL-12、anti-PD-1 免疫调控分子等策略。在传统的 CAR 设计中,通常只利用共刺激受体的胞内结构域,当 CAR 与肿瘤抗原结合,活化其整合的共刺激受体信号。

天然的 T 细胞活化过程中,共刺激受体的活化信号主要来自于抗原呈递细胞表达的共刺激配体,而非肿瘤抗原。这种肿瘤抗原 - 第一信号,共刺激配体 - 第二信号的分开活化策略提供了 T 细胞激活所需要的独特时空特异性。

上海交通大学杨选明等团队的研究人员设计了一种具有独立共刺激信号的新型 CAR-T 细胞,在 CAR-T 细胞上单独持续表达一种共刺激受体,模拟天然 T 细胞活化的第二信号,该新型 CAR-T 细胞在体外培养模型,荷瘤小鼠模型,以及临床病人试验中显示了更强的扩增能力和肿瘤杀伤能力。

研究人员检测了 20BBZ-OX40 CAR-T 细胞在人的 B 细胞来源的 Raji 和 Daudi 白血病模型中的治疗效果。发现相比于传统的 20BBZ-CAR-T 细胞,20BBZ-OX40 CAR-T 细胞治疗后白血病肿瘤荷载小鼠的存活时间延长。这与 20BBZ-OX40 CAR-T 细胞在体内的更好扩增是密切相关的。

鉴于 20BBZ-OX40 CAR-T 细胞在小鼠模型的优异抗肿瘤效果,为了继续探索 20BBZ-OX40 CAR-T 细胞作为临床抗肿瘤治疗的安全性和有效性,研究者通过与徐州医科大学附属医院合作,对难治复发转移性 B 细胞淋巴瘤患者进行了初步临床试验,共招募了 5 例患者,均完成了 20BBZ-OX40 CAR-T 细胞治疗,有效率 100%,其中 2 例完全缓解,3 例部分缓解。20BBZ-OX40 CAR-T 在患者体内有非常强的的扩增能力,在一例病人中,其 CAR-T 细胞在增值高峰占比 T 细胞超过 80%。同时该 CAR-T 具有良好的安全特性,患者没有出现 CAR-T 相关的神经毒副作用,没有严重的细胞因子风暴(CRS)。

这种具有组成型共刺激受体 OX40 的新型 CAR 结构,与被广泛用于临床治疗的 BBZ CAR-T 细胞相比,增值能力、抗凋亡能力、抗耗竭能力和肿瘤杀伤能力均有提高,这些特点导致了在临床前小鼠白血病及淋巴瘤模型和临床病人治疗疗效得到增强。为提高 CART 细胞的疗效,突破实体肿瘤 CAR-T 治疗的挑战提供了新的思路。

该项工作得到国家重点研发计划(2016YFC1303400)、国家自然科学基金(81971467 和 81671643)、上海交通大学科技创新专项资金的资助。

原文标题:

A chimeric antigen receptor with antigen-independent OX40 signaling mediates potent antitumor activity

https://stm.sciencemag.org/content/13/578/eaba7308

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