Nature Cell Biology 封面:新细胞器!还与癌症转移有关!!

来源: 生物360 / 作者: 2021-03-11
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普林斯顿的一些顶尖癌症研究人员惊讶地发现,他们认为对癌症如何通过身体扩散的直接调查——转移——发现了液 - 液相分离的证据:这是生物学研究的一个新领域,研究活体物质的液滴如何相互融合。

分子生物学教授 Yibin Kang 说:“我们认为,这是首次发现相分离与癌症转移有关。” 他是本期《Nature Cell Biology》封面论文的通讯作者。

他们的工作不仅将相分离与癌症研究联系在一起,而且合并的液滴产生的不仅仅是它们各部分的总和,而是自我组装成一个以前未知的细胞器。

Kang 说,发现一种新的细胞器是革命性的。他把它比作在我们的太阳系中发现一颗新行星。一些我们已经认识了 100 多年的细胞器,然后突然间,我们发现了一个新的!

“这将改变人们对细胞的本质和功能的一些基本认识,” 这篇新论文的第一作者、Kang 教授实验室博士后 Mark Esposito 说。 “我们去上学,学习‘线粒体是细胞的动力’,以及其他一些关于一些细胞器的知识,但现在,我们对细胞内部是什么、细胞如何组织和控制其行为的经典定义开始转变。我们的研究标志着这方面迈出了非常具体的一步。”

这项工作是由普林斯顿大学三位教授的实验室研究人员合作完成的:分子生物学教授、活体组织质谱领域的首席专家 Ileana Cristea,普林斯顿生物工程倡议主任、生物过程中相分离研究开创者 Cliff Brangwyne 教授和 Kang 教授。

“Ileana 是一名生物化学家,Cliff 是一名生物物理学家和工程师,而我是一名癌症生物学家——一名细胞生物学家,”Kang 说。“普林斯顿是一个人们交流和合作的好地方。我们有一个很小的校园。所有的科学部门都在一起。Ileana 的实验室实际上和我的在同一层楼!这些非常密切的关系,在非常不同的研究领域中,使我们能够从许多不同的角度引进技术,使我们能够突破性地了解癌症的代谢机制——癌症的进展、转移和免疫反应——并提出新的靶向方法。”

这项最新的突破,以尚未命名的细胞器为特征,为 Wnt 信号通路的作用增加了新的认识。Wnt 途径对无数生物的胚胎发育至关重要,从小型无脊椎动物昆虫到人类。1995 年的诺贝尔奖颁给了普林斯顿施贵宝分子生物学教授 Eric Wieschaus,Wieschaus 发现,癌症可以参与这一途径,从本质上破坏了它的能力,使其以胚胎必须的速度生长,从而使肿瘤生长。

随后的研究表明,Wnt 信号通路在健康骨生长和肿瘤转移到骨骼中起着多方面的作用。Kang 和他的同事在发现这种新的细胞器时,正在研究 Wnt 信号通路中的 TGF-b 信号分子和一种相对未知的基因 DACT1 之间复杂的相互作用。

“把它看作暴风雨前的恐慌购物,”Esposito 说。“事实证明,在暴风雪前买面包和牛奶,或者在大流行即将来临时囤积洗手液和卫生纸,不仅仅是人类的特征。它们也发生在细胞水平上。”

它的工作原理是:惊慌失措的购物者是 DACT1,而暴雪(或大流行)是 TGF-ß。面包和洗手液是酪蛋白激酶 2(CK2),在风暴来临时,DACT1 会尽可能多地抓起它们,而新发现的细胞器将它们隔离开来。通过囤积 CK2,购物者阻止其他人制作三明治和消毒,即阻止 Wnt 通路的健康运行。

通过一系列详细而复杂的实验,研究人员将故事拼凑在一起:骨肿瘤最初诱导 Wnt 信号,通过骨骼传播(转移)。然后,富含骨骼的 TGF-b 刺激恐慌购物,抑制 Wnt 信号。肿瘤随后刺激破骨细胞的生长,破骨细胞清除了旧骨组织。(健康的骨骼在一个由两部分组成的过程中不断得到补充:破骨细胞擦掉一层骨骼,然后成骨细胞用新材料重建骨骼。)这进一步增加了 TGF-b 的浓度,促使更多的 DACT1 囤积和随后的 Wnt 抑制,这已被证明对进一步转移很重要。

通过发现 DACT1 和这种细胞器的作用,Kang 和他的团队发现了癌症药物的新的可能靶点。“例如,如果我们有办法破坏 DACT1 复合体,也许肿瘤会扩散,但它永远无法长大成为威胁生命的转移灶。这就是希望,”Kang 说。

Kang 和 Esposito 最近共同成立了 KayoThera,根据他们的共同工作,致力于为晚期癌症或转移性癌症患者开发药物。“Mark 正在进行的基础研究既有开创性的科学发现,也可以带来医学突破,”Kang 说。

研究人员发现,DACT1 还扮演着许多其他角色,他们的团队才刚刚开始探索。与 Cristea 团队合作的质谱分析揭示了这个神秘的细胞器中有 600 多种不同的蛋白质。质谱技术使科学家能够找出显微镜载玻片上成像的几乎任何物质的确切成分。

“这是一个比仅仅控制 Wnt 和 TGF-b 更动态的信号节点。”Esposito 说。“这只是生物学新领域的冰山一角。”

这篇论文的合著者 Brangwynne 说,相分离和癌症研究之间的桥梁仍处于起步阶段,但它已经显示出巨大的潜力。

他总结道:“生物分子凝聚物在癌症中所起的作用——包括癌症的发生,特别是通过转移的扩散——仍然不为人所知。这项研究为癌症信号通路和凝析物生物物理学的相互作用提供了新的见解,并将开辟新的治疗途径。”

原文检索:TGF-β-induced DACT1 biomolecular condensates repress Wnt signalling to promote bone metastasis

 

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