PNAS:由非编码 RNA 引起的与癌症相关的细胞衰老

来源: 生物通 / 作者: 2021-08-25
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在日本癌症研究基金会 (JFCR),科学家们发现非编码 RNA (ncRNA) 来自于中心点周围的重复元素,可以在衰老和癌症期间引发炎症基因表达。通常,在年轻细胞中,这些元素被 ccctc - 结合因子 (CTCF) 沉默。然而,在衰老细胞中,由这些元素衍生的 ncRNA 直接破坏了 CTCF 的 DNA 结合。这种 CTCF 干扰增加了染色质的可及性,激活了炎症基因的转录,促进了衰老相关分泌表型 (SASP)。

衰老是一种本质上不可逆的细胞周期阻滞状态,由多种应激源引起,即衰老、肥胖、放疗和化疗。衰老过程中体内积累的衰老细胞通过产生促炎蛋白与周围组织进行通讯,产生 SASP,发挥多种生理和病理作用。在老年人中,炎性 SASP 因子促进许多与年龄相关的疾病,包括癌症。因此,阐明 SASP 的调控机制对于开发新的年龄相关性癌症的预防和治疗策略至关重要。

JFCR 研究人员发现的调控机制在一篇文章 (“Pericentromeric noncoding RNA changes DNA binding of CTCF and inflammatory gene expression in senescence and cancer”) 中有详细描述,这篇文章发表在本周的美国国家科学院院刊上。本文报道在细胞衰老过程中,中心点周围的 ncRNA 通过小的细胞外囊泡 (EVs) 转移到周围细胞中,作为致瘤性 SASP 因子。

该文章的作者写道:“因为 CTCF 阻断了年轻细胞中中心点周围 ncRNA 的表达,细胞衰老过程中 CTCF 的下调会触发 ncRNA 和 sasp 相关的炎症基因表达的上调。”“在这项研究中,我们表明,中心点周围的 ncRNA 通过抑制 CTCF 引发染色体改变,以细胞自主和非细胞自主的方式导致 saspas 样炎症反应,从而可能导致衰老过程中肿瘤发生的风险。”

为了得到这些发现,JFCR 的研究人员使用了下一代测序技术来分析全基因组染色质相互作用和基因表达。研究人员集中研究了一个名为人类卫星 II (hSATII) 的基因组区域,该区域包含着点间重复序列。这些在正常细胞中表现为表观遗传学沉默的区域,在衰老细胞中表现为明显的开放状态。

此外,JFCR 的研究人员观察到非编码 RNA (hSATII RNA) 的表达在细胞衰老过程中显著上调。进一步分析发现,hSATII RNA 通过 CTCF 功能受损,干扰部分 SASP 基因区域的染色质相互作用,上调 SASP 样炎症基因表达,这对维持基因组完整性至关重要。

“有趣的是,来自衰老细胞的小 ev 中 hSATII RNA 的含量比来自增殖细胞的小 ev 中要高,” 文章的作者指出。“因此,我们的数据表明,来自衰老基质细胞的 hSATII RNA 通过小 ev 转移到周围细胞,并在肿瘤微环境中作为一种类似 saspas 的炎症因子发挥作用。”

此外,研究人员发现,在原发结肠癌患者的手术标本的癌细胞中,hSATII RNA 可被高度检测到。值得注意的是,在癌相关成纤维细胞中,hSATII rna 阳性细胞的数量明显高于正常间质组织中的成纤维细胞。

JFCR 的科学家总结道:“这些发现突出了 hSATII RNA 的新作用,它通过分泌类似 sasp 的炎症因子和小 ev,支持肿瘤以非细胞自主的方式发展。”“了解这一分子机制可以促进未来针对年龄相关疾病的新型预防和治疗策略的发展。”

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