2650 万美元发现一个治疗 HIV 的新方法

来源: 生物360 / 作者: 2021-09-16
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在过去的 40 年里,艾滋病毒已经从一种致命而神秘的病毒转变为一种可以通过日常药物控制的病毒。但是,试图从艾滋病毒携带者体内彻底清除病毒、治愈他们的努力都失败了。

现在,在美国国立卫生研究院 (NIH) 2650 万美元的资助下,一个由来自世界各地机构的多学科研究人员组成的小组正在尝试一种全新的治疗艾滋病的策略。这个小组被称为 “程序化表观遗传学阻止艾滋病病毒”(HOPE) 合作实验室,将由格莱斯顿研究所、佛罗里达斯克里普斯研究所和威尔康奈尔医学院的研究人员领导。他们的方法旨在使艾滋病毒沉默并永久地从人体中去除,利用了其他病毒随着时间的推移如何自然失活的知识。

格莱斯顿病毒学研究所主任、HOPE 合作实验室项目主任和首席研究员梅勒妮 · 奥特博士说:“这是一种与其他人一直在尝试的针对艾滋病毒的根本不同的方法。”“我认为,对我们来说,尽快探索广泛的科学方法,为艾滋病毒感染者找到最佳治疗方法,这是极其重要的。”

HOPE 合作实验室是马丁 · 德莱尼合作项目 (Martin Delaney Collaboratories program) 下获得 5 年资助的 10 个小组之一,该项目是美国国立卫生研究院艾滋病治疗研究的旗舰项目。

希望合作实验室正在寻找治愈艾滋病的方法。在 Gladstone,团队成员包括 (从左到右)Nadia Roan, Danielle Lyons, Warner Greene 和 Melanie Ott。

艾滋病病毒因其潜伏在免疫细胞中的能力而臭名昭著; 虽然潜伏的病毒不会引起明显的症状或全面的艾滋病,但它们可能会导致艾滋病毒感染者的长期健康并发症,而且标准的抗逆转录病毒疗法无法针对它们。此外,这种日常治疗的失误可能导致感染迅速反弹。

大多数治疗艾滋病毒的尝试都集中在有目的地重新激活潜伏的病毒,以便在抗逆转录病毒疗法存在的情况下将其清除——这种方法被称为 “休克和杀死”。但研究人员一直在努力重新激活体内的每一个病毒副本,或者至少在不产生严重不良副作用的情况下这样做。即使是残留的少量潜伏病毒也意味着艾滋病毒携带者必须每天接受治疗。

参与 HOPE 合作实验室的研究人员称他们的新替代策略为 “block-lock-excise”,它以新的方式瞄准潜伏的艾滋病病毒,而不重新激活它。

他们 “封锁和锁定” 策略的灵感来自古老的病毒,这些病毒在数百万年的进化过程中已经融入了人类基因组。HIV 也会整合到 HIV 携带者的基因组中。然而,与艾滋病毒不同的是,古老的病毒仍然处于沉默状态或有缺陷。

研究人员发现,这些古老的不活跃病毒缺失了 HIV 所包含的几个基因元素。潜伏的 HIV 需要两种特殊的元素来重新激活并开始复制,这两种元素分别是 HIV 基因密码起始处的一段 DNA 序列和一种叫做 tat 的蛋白质。

科学家们正在测试一种药物,这种药物可以在不需要每天进行抗逆转录病毒治疗的情况下永久抑制艾滋病病毒。

“我们已经证明,用某些类药物小分子阻断 Tat 可以将艾滋病毒锁定在休眠阶段,而且这种阻断会持续一段时间,即使抗逆转录病毒治疗被中断。”HOPE 合作实验室的主要研究员之一、佛罗里达州斯克里普斯研究中心免疫学和微生物学副教授苏珊娜 · 瓦伦特博士说。“通过‘封锁和锁定’的方法,我们基本上是想把艾滋病毒变成一种无害的古老病毒。”

使用药物来阻断病毒重新激活所需的元素,可以将 HIV 从短暂的潜伏状态转变为稳定的沉默状态。这些药物不仅会阻碍 Tat 蛋白,还会改变 HIV 遗传物质的三维结构,使其他蛋白质更难接近 HIV 基因并启动它们。HOPE 小组认为,这种双重策略可以在不进行持续治疗的情况下,将艾滋病毒永久锁定在一种沉默状态。

瓦伦特说:“这个想法不仅是锁住艾滋病毒,使其无法复制,而且本质上是扔掉钥匙,永远把它锁住,不能对宿主或其他人造成任何伤害。”

Ott 说:“如果感染潜伏艾滋病毒的细胞能够完全沉默,我们就可以让患者放弃整个抗逆转录病毒治疗方案,病毒就不会再出现了。”

HOPE 合作实验室方法的 “切除” 部分利用了基因组编辑的最新进展。CRISPR/Cas9 基因组编辑技术的发展使研究人员得以改变人类细胞的 DNA。这意味着潜伏在免疫细胞 DNA 中的艾滋病毒可以被编辑。

该合作实验室计划测试一些基因编辑方法的效用,以改变潜伏的艾滋病毒的 DNA,使病毒能够被摧毁。他们说,这一步骤可以遵循 “封锁和锁定” 的治疗方法,让病毒沉默下来,或者根据每种方法的有效性和成本,也可以是另一种方法。

“我们尚未能达到治愈艾滋病, 因为病毒发现一种藏在水库的细胞在体内,“说 Lishomwa Ndhlovu, 医学博士, 博士, 希望合作实验室的首席研究员和免疫学教授医学分部的威尔康奈尔医学院传染病的问题。“HOPE 拨款将使我们能够测试一种‘封锁和切除’的方法是否能够在所有相关组织庇护所实现长期沉默艾滋病毒,使其无法从细胞中释放出来。再加上永久清除被沉默的病毒的任何残余,我们希望这将防止在停止使用抗病毒药物时艾滋病毒的反弹,并导致治愈。”

该合作实验室包括来自世界各地 12 个机构的成员,还将与三家制药公司合作,深入了解实验室研究的药物的潜在治疗方法的开发。此外,临床小组将帮助提供来自非洲和巴西的艾滋病毒感染者的数据和样本。

来自格莱斯顿的研究人员组成的 HOPE 合作实验室团队。后排,从左到右: Nadia Roan, Julie Frouard, Warner Greene, Yusuke Matsui, and Danielle Lyons。中排,从左至右: 林伟强、埃克拉姆 · 海尔米、孔伟利、毛里西奥 · 蒙塔诺和泰莎 · 迪维塔。前排,从左到右: Bharath Sreekumar, Kailin Yin, Melanie Ott, Jason Neidleman, Li zi 冲。

与社区合作伙伴旧金山艾滋病基金会合作,HOPE 团队还将把艾滋病毒感染者纳入他们的研究议程。讨论小组将连接研究人员和社区,以帮助确保艾滋病毒感染者欢迎并理解任何艾滋病毒疗法。

“这绝对是一个多机构和多学科方法的关键,” 格莱斯顿的丹妮尔 · 莱昂斯博士说,她是 HOPE 合作实验室的项目经理。“将这些具有不同学科专业知识的不同人群聚集在一起,将真正推动发现治愈艾滋病的方法。”

他们说,HOPE 合作实验室的主要研究人员已经单独研究艾滋病潜伏病毒、逆转录病毒和 Tat 抑制剂很多年了,所以他们准备作为一个团队开始工作。

在 5 年资助的前两年,他们计划完成可行性研究,并进一步研究一些潜在的药物。这项资助的合作性质意味着,一旦这些初步研究完成,该小组可以重新评估,如果需要,可以改变他们的方法。

Ott 说:“我们不能满足于艾滋病毒感染者的终身治疗现状。”“我们需要继续推动找到治愈方法,这正是我们希望合作实验室要做的。”

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