要想让 “冷” 肿瘤 “变热”,少量的辐射有很大作用

来源: 生物360 / 作者: 2021-09-16
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这项研究由路德维希癌症研究所洛桑分部的乔治 · 库科斯 (George Coukos)、梅利塔 · 欧文 (Melita Irving) 和费尔南达 · 埃雷拉 (Fernanda Herrera) 领导,并发表在《癌症发现》(Cancer Discovery) 杂志上。研究人员还详细阐述了联合治疗诱导的肿瘤控制的潜在机制,识别对其疗效至关重要的新分子和细胞现象。

许多类型的肿瘤几乎没有肿瘤浸润性 T 淋巴细胞 (TILs),这是抗癌反应所必需的免疫细胞。研究人员已经尝试使用高剂量放疗来摧毁癌细胞,并将这些和其他免疫细胞吸引到冷肿瘤中。但对于扩散到腹部的恶性肿瘤,如卵巢癌和腹膜扩散的胃肠道肿瘤,这种情况下,反复进行高强度放疗会严重损害重要器官。这种方法也不适用于伴有骨弥散性转移的前列腺癌,因为这种对骨髓的辐射会引起全身免疫抑制。

“我们想出了这个主意强调使用水平的辐射, 不会杀死肿瘤细胞, 但仍然施加足够的压力, 让它发出信号告诉免疫系统, 来找我, 因为坏事发生在这里的,” 埃雷拉说, 路德维希洛桑的放射肿瘤学家分支。

但研究人员推断,产生抗肿瘤反应需要多管齐下的策略。其他措施包括抑制肿瘤微环境中的免疫抑制细胞——如调节性 T 细胞 (treg); 刺激 “先天” 免疫细胞,将抗原呈现给 “适应性” 免疫系统的 T 细胞,将它们导向癌细胞并刺激它们的活动; 以及效应 T 细胞的激活。

“我们开始询问老鼠先进卵巢肿瘤的微环境发生了什么如果你应用低剂量的辐射和显示有一个巨大的上升制药的表达目标,” 欧文说, 人类综合肿瘤免疫学的组长发现引擎 (Hi-TIDe) 路德维希洛桑分支。“这是一种理性的治疗方法。”

在研究了几种药物组合后,他们选定了四种用于小鼠研究: 一种现有的抗体,可以刺激树突状细胞上的受体 CD40 并提高它们的活性; 低剂量的化疗,环磷酰胺,已知可以抑制 treg; 以及抗 ctla -4 和抗 pd -1 免疫疗法的组合,它们可以调动 T 细胞对肿瘤的攻击。

与此同时,库科斯和埃雷拉开始设计一项关于这种方法的临床研究,并根据小鼠研究的结果修改了研究方案。由于当时没有一种刺激性的抗 cd40 策略可供临床使用,临床研究用阿司匹林代替了它。库科斯实验室之前的研究表明,阿司匹林可以抑制前列腺素 E2 的产生,这种物质会抑制先天免疫细胞的抗癌活性。

该方案的临床研究包括 8 名患有转移性前列腺癌、卵巢癌和胃肠道癌的患者,他们每两周接受药物和非常低剂量的腹部肿瘤放疗。Herrera 说:“我们只包括那些没有 til 的转移性实体肿瘤的患者。”“不幸的是,这些患者没有其他选择。在参与这项研究之前,他们接受了三种化疗。”

一名患者出现了与免疫疗法有关的心脏病,因此被取消了试验。其他严重的副作用也得到了控制,必要时患者可以退出研究。值得注意的是,只有那些接受低剂量辐射的患者的肿瘤出现了倒退; 任何被辐射遗漏的东西都没有。停止治疗也会导致肿瘤迅速复发。

“人类研究重现了我们在老鼠身上的发现,” 库科斯说,他是洛桑路德维希分校的主任。

对反应性小鼠肿瘤的分析表明,TILs 对破坏肿瘤最负作用,并不是典型的破坏病变细胞的 CD8 杀伤 T 细胞。一种不寻常的 CD4 T 细胞——它通常只帮助适应性免疫反应——假设了杀手 T 细胞的许多特性,对治疗的有效性至关重要。治疗还诱导了这些辅助杀伤 T 细胞上的受体 NKG2D 的表达,这是治疗效果所需要的。此外,该受体的配体 (Rae1) 在树突状细胞上的表达水平很高,而树突状细胞通常不表达这种蛋白,Irving 说。

库科斯说:“我们在这里确实表明,低剂量的辐照可以使以前对免疫治疗没有反应的肿瘤产生反应,适应免疫和先天免疫需要共同工作来控制肿瘤。”“你需要在肿瘤中创造一个完整的环境来支持杀伤 T 细胞,在这种情况下,辅助 T 细胞就是杀伤细胞。”

临床研究的第二部分仍在继续,但研究人员已经在探索为什么一些肿瘤逃脱了治疗。他们还计划进行一项新的试验,在该试验中,第二代 cd40 刺激抗体将用于放射免疫联合治疗。此外,在洛桑接受实验性 T 细胞治疗的患者在接受手术前还将接受低剂量放疗。

“我们有点像肿瘤微环境中的侦探,观察一个细胞能做什么,另一个不能做什么,如果没有所有的侦探一起工作,我们不可能了解整个情况,”Herrera 说。

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