综述 | 什么免疫疗法可以在未来更有效地治疗实体瘤?

来源: 生物360 / 作者: 2021-09-26
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免疫治疗已成为人类对抗癌症的新希望,CAR-T 治疗是近年来最有前景的肿瘤免疫治疗之一。

该技术在治疗各种恶性肿瘤方面取得了很大进展,并已成功应用于各种血液系统恶性肿瘤的治疗。

根据 Clinical trials .gov 提供的数据,截至 2021 年 4 月,共有 1358 项活跃的细胞疗法试验,与 2019-2020 年 24% 的增长相比,2020-2021 年增长了 43%。

这一增长的主要原因是 CAR-T 细胞临床试验,自 2019 年更新以来,CAR-T 细胞临床试验增加了 83%,更多的试验测试了其他细胞疗法、TCR-T 细胞疗法和 TIL 细胞疗法。但 NK/NKT 细胞疗法的数量下降,尚未完全恢复。

 

 

但值得一提的是,上述大部分试验仍集中在血液学肿瘤 (非实体肿瘤) 领域,在实体肿瘤广阔的领域仍存在困难,而实体肿瘤是抗癌的 “主战场”。正如 2021 年全球最新的癌症数据所指出的,约 90% 的癌症发病率是由实体肿瘤引起的,但实体肿瘤的细胞治疗临床试验很少 (实体肿瘤占 40%,且大多处于早期阶段)。可见,实体肿瘤仍然是细胞免疫治疗的难点。

 

 

图 a 是血液肿瘤的细胞治疗靶点; b 是实体肿瘤的细胞治疗靶点

免疫治疗与手术、传统化疗和靶向治疗有本质区别。它的目标是免疫细胞而不是癌细胞。这种新型疗法激活或改变人类免疫系统的抗肿瘤免疫功能,使其成为攻击癌细胞的武器。也被称为癌症的 “第四种疗法”。

细胞免疫疗法是收集机体自身的免疫细胞,在体外进行加工、培养和扩大,增强其靶向杀伤功能,再返回机体,激活和增强机体的免疫功能,达到抗肿瘤、抗病毒的目的。

面对占 90% 以上的实体肿瘤,各大细胞免疫疗法都努力克服困难,取得了许多突出的研究进展。以下,“Cancer Free Home” 的编辑盘点了几种在国际上取得重大研究进展的细胞免疫疗法,希望为那些无助又不知道尝试哪种疗法的癌症朋友们提供一种新的治疗选择。

说到近年来最热门的癌症治疗,CAR-T 在免疫治疗中无疑是被广泛宣传的 “抗癌之星”。互联网、电视、广播等媒体势不可挡,资本市场也在争抢。大机构和大医院都在追,好像 CAR-T 是战胜癌症的 “天堂”。那么,CAR-T 在哪里是神圣的呢?

CAR-T 治疗是嵌合抗原受体 T 细胞免疫治疗,是一种新型的肿瘤精准靶向治疗方法。通过基因工程技术激活 T 细胞,并安装定位导航装置 CAR (Tumor Chimeric Antigen Receptor),将普通的 T 细胞 “战士” 转化为“超级战士”,即 CAR-T 细胞,它能特异性识别体内细胞中的肿瘤,并有效杀死肿瘤细胞。从而达到治疗恶性肿瘤的目的。

然而,CAR-T 治疗实体瘤的临床疗效并不令人满意。主要原因是实体肿瘤的细胞治疗存在许多困难,如不同类型实体肿瘤的异质性,缺乏独特的肿瘤相关抗原作为 CAR-T 靶点,T 细胞无法有效地定位到肿瘤部位,CAR-T 细胞持久性不足和肿瘤内复杂的微环境对免疫有抑制作用。

 

鉴于诸多困难,研究人员应更多关注:

(1) 利用趋化因子受体修饰 CAR-T 细胞,提高 CAR-T 细胞对肿瘤位点的归巢。

(2) 局部应用 CAR-T 细胞到肿瘤部位。

 

在实体肿瘤中,即使 CAR-T 细胞可以迁移到肿瘤部位,CAR-T 细胞也面临着一个敌对的肿瘤微环境 (TME)。

 

随着 CAR-T 治疗实体肿瘤的临床试验越来越多,这些试验现已被总结,以探索基于特定肿瘤微环境选择合适靶点的方法。下图显示了不同癌症的抗原分类。

 

 

针对不同癌症的 CAR-T 靶点分类

 

 

 

在 9 月 16 日 - 21 日举行的欧洲医学肿瘤学会 (ESMO) 年会上,Keji 制药公司开发的靶向 Claudin 18.2 (CLDN18.2) 的自体 CAR-T 候选产品 CT041 在消化系统肿瘤中发挥了作用。其卓越的疗效中,可谓卓著!

Claudin 18.2 (CLDN 18.2) 是一种胃特异性膜蛋白,被认为是胃癌和其他类型癌症的潜在治疗靶点。在此基础上,中国科研人员研制出了世界上第一个靶向 Claudin 18.2 的 CAR-T 细胞。

截至 2021 年 4 月 8 日,纳入 CLDN18.2 表达阳性的晚期胃肠道肿瘤患者 37 例,其中胃癌 / 胃食管交界处癌 28 例,胰腺癌 5 例,其他类型实体瘤 4 例。大约 84% 的患者过去至少接受过 2 种治疗,转移器官的中位数为 3 个。

令人兴奋的研究数据!

所有患者的客观缓解率达到 48.6%,疾病控制率达到 73%; 所有胃癌患者的总客观缓解率为 57.1%。

 

客观缓解率为 61.1%,疾病控制率为 83.3%。

 

既往 PD-(L)1 抑制剂治疗失败、腹膜转移、印戒细胞癌等预后不良且无有效治疗的患者,其客观有效率可维持在 50% 以上。

 

CT041 耐受性良好,无治疗相关死亡或免疫细胞治疗相关神经毒性综合征 (ICANS)。

除了 CT041 目前正在进行临床试验外,另一种靶向 Claudin 18.2 用于全胃 / 次全胃切除术后复发或转移的晚期胃腺癌 (包括胃食管交界处腺癌)。名为 LCAR-C18S 的 CAR-T 细胞制剂也在临床招募中。

在今年的 ASCO 年会上,医学研究人员首次公布了靶向 GPC3 的 CAR-T 药物 (Ori-CAR-001) 治疗复发 / 难治性肝癌的最新临床研究数据。初步研究数据显示,Ori-CAR-001 在 GPC3 阳性复发 / 难治性患者中具有良好的安全性和有效性。

截至 2021 年 3 月 10 日,共纳入 11 例接受细胞输注的复发受试者。所有患者均为晚期肝癌,经化疗、肝动脉化疗栓塞及靶向治疗均无效。9 例可评价患者中,4 例部分缓解 (PR), 3 例稳定 (SD), 2 例疾病进展 (PD)。客观有效率为 44%,疾病控制率为 78%。

 

7 月 29 日,国际知名期刊《血液学与肿瘤学杂志》发表了中国医学科研人员成功转化 CAR-T 技术的临床研究报告。本研究中提到的 CAR-T 产品选择的靶点是 In glypican-3 (GPC3) 和 mesthelin (MSLN),报道的治疗结果尤其令人惊讶!

1 例晚期肝癌患者接受瘤内 CAR-T 注射。治疗后,肝脏病变的代谢基本消失。

 

 

注射 60 天后,虽然两肺结节大小无明显变化,但肝脏肿瘤病灶在注射第 10 天明显缩小,在注射第 32 天完全消失。

更重要的是,一位晚期胰腺癌患者接受了 CAR-T 的静脉注射治疗。治疗后,全身病变基本达到代谢活动完全消失。

 

治疗 240 天后完全缓解,未见其他肿大淋巴结,病灶完全消失

 

 

 

2 月 18 日,世界一流学术期刊《癌症免疫治疗杂志》发表了中国医学研究人员利用 CAR-T 自分泌 PD-1 抗体治疗实体瘤的研究成果。临床资料显示,1 例使用该疗法的晚期难治性卵巢癌患者无进展生存期分别为 5 个月和 17 个月。

结果表明,CAR-T 细胞联合阿帕替尼将成为晚期 / 难治性卵巢癌的一种新的治疗方法。

解放军 301 总医院在国内率先开展 CAR-T 治疗,效果显著。韩为东教授曾报道使用 EGFR 靶向 CAR-T 治疗 EGFR 表达强烈 (EGFR 表达超过 50%) 的晚期难治性非小细胞肺癌患者。

研究结果显示,11 例患者的疗效可以评估: 2 例患者肿瘤明显缩小,5 例患者病情稳定。

在图 A 中,患者 1 被注入了 CAR-T 细胞。CT 显示胸腔积液减少,转移性肺门淋巴结及胸膜结节轻微减少 (箭头)。

图 B CT 图像显示患者 8 原发肿瘤缩小 (箭头);

图 C CT 检查发现患者 9 经 CAR-T 治疗后胸腔积液吸收及肺病变明显消退。

 

 

 

2018 年 3 月,解放军总医院韩为东教授团队公布了使用 EGFR CAR-T 技术治疗胆道系统肿瘤的初步结果。

纳入的患者均为 EGFR 强烈阳性且不能切除的胆道系统恶性肿瘤患者 (>50% 的癌细胞表达 EGFR)。共 19 例患者,其中胆管癌 14 例,胆囊癌 5 例。

研究结果显示,17 例患者可以评估,其中 1 例胆管癌患者肿瘤完全消失。到目前为止,疗效已维持 22 个月,未见复发。10 例患者病情稳定,疗效维持 2.5~15.5 个月,中位无进展生存期 4 个月。

 

 

患者 1 在 EGFR CAR-T 细胞治疗前及 1、3、10、15 个月的 CT 扫描图像。红色箭头表示原发肿瘤和腹膜后淋巴结转移。

 

在本研究中,10 例患者在化疗预适应期间出现 3-4 级副作用,积极治疗后均恢复正常。

 

TILs 治疗,简单地说,就是将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化,选择具有特异性抗癌作用的淋巴细胞,扩增活化后再灌注。这种疗法已有 30 多年的历史,并首次用于恶性黑色素瘤。近年来,它在宫颈癌和肺癌等各种实体肿瘤中都有良好的数据。

这种疗法相当于把有战斗经验的老兵直接从战场上拉回来。经过一轮 “政治审查” 和专业能力的“竞争”,叛徒被尽可能地消灭,留下最强的战斗人员,提供给养,然后返回战场继续战斗。

 

2019 年 6 月,FDA 批准肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 治疗方法 LN-145 作为一种突破性治疗指定。这是实体肿瘤的细胞免疫疗法首次获得该奖项。一旦获得 FDA 批准,这将是第一个用于实体肿瘤的细胞免疫疗法,并将为癌症患者带来巨大的生存益处。

FDA 的批准是基于 innovaTIL-04 (C-145-04) 正在进行的活跃的第二阶段的数据。汇总数据显示,晚期宫颈癌患者进行 TIL 治疗的总有效率 (ORR) 为 44%。控制率是 89%!

 

接下来,编者具体查找了一些 TILs 在治疗各类癌症中的相关临床案例,供大家参考,希望给大家带来更多的生存希望!

应用 TIL 治疗转移性黑色素瘤的 I/II 期可行性研究,以评估其可行性和临床疗效。

共 10 例患者接受治疗,5 例出现明显临床缓解,其中 2 例完全缓解,持续治疗 7 年以上。1 例病情稳定 2 个月以上,其余 4 例病情进展。

治疗效果最佳的 3 例患者为男性,46 岁,BRAF V600E 突变阳性黑色素瘤,伴有淋巴结转移、肝转移及左肾上腺肿大。

经 TIL 治疗后,患者无病状态持续了 9 年以上。下图显示了 10 名患者的最佳反应。其中,患者 3 的腿部肿瘤图片最有力地证明了新抗原 TILs 的疗效。

 

2015 年,49 岁的 Judy Perkins 是一名 ER+/HER - 晚期乳腺癌患者,接受了化疗和内分泌等标准治疗,但均有耐药性,全身多处转移。

鉴于病情的严重性,没有办法用常规方法治疗,所以医生预测她最多只能活 3 个月。早些时候,她还接受了免疫疗法的临床试验。

研究人员在她的肿瘤中发现了肿瘤浸润的免疫细胞。在分离出这些免疫细胞后,科学家们决定大量扩增它们,然后将它们注入患者体内。

一周后,Perkins 感到她的身体发生了明显的变化。例如,她胸部的肿瘤逐渐缩小。过了一两个星期,胸腔里的肿瘤消失了。目前,她已经 6 年没有癌症了!

 

左侧黄色箭头为肿瘤治疗前的位置; 右图为治疗结束 14 个月后复查: 肿瘤已经完全消失

 

 

2009 年的秋天对 41 岁的 Melinda Bachini 来说是难忘的。在儿子 14 岁生日那天,她被诊断出患有一种罕见的胆管癌,被判了 “死刑”,生命只剩下几个月了。她挣扎着,不愿和解。幸运的是,她的命运并不纤弱,她现在已经成为一名晚期胆管癌的幸存者,并存活了 12 年!

从仅仅存活几个月到成为超级幸存者,给 Melinda 一个新生命的新的免疫疗法是肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 疗法。

 

 

在 Melinda 身上起重要作用的是 1270 亿免疫细胞的第二次输入。起初,她的肿瘤缩小了 60%。试验结束后,她接受了免疫检查点抑制剂派姆单抗 (pembrolizumab) 的治疗,成功地缩小了肿瘤。目前,身体的任何部分都已被保证处于无癌状态。

TILs 疗法在各种实体瘤中显示出良好的治疗效果,但并非所有患者都适合这种疗法。首先,实体瘤患者必须能够获得肿瘤组织;其次,它们必须能够成功地从肿瘤组织中分离出来。此外,分离的淋巴细胞具有足够的活性,可以充分扩增和培养。任何环节的任何问题都无法支持患者完成治疗。因此,治疗是否能从治疗中获益需要根据患者的具体情况进行评估。因此,治疗前有必要与专家沟通。

目前,TILs 治疗在转移灶的治疗中更为有效,尤其适合于术后转移灶的切除和肿瘤复发的预防。对于大型实体肿瘤,TILs 治疗效果有限,需要其他方法共同治疗。

 

CAR-T 细胞和 TCR-T 细胞都是通过基因工程技术修饰的 T 细胞。与 CAR-T 治疗相比,TCR-T 治疗在实体瘤治疗领域具有独特的优势。

TCR-T 细胞治疗可以识别来自细胞膜表面或细胞内的肿瘤特异性抗原。它从基础免疫研究之初就已应用于临床。它已在实体肿瘤中显示出初步的疗效,并已成为实体肿瘤中最有可能的领域。

TCR-T 技术的主要机制是在普通 T 细胞中引入新的基因,使修饰后的 T 细胞能够表达有效识别肿瘤细胞的 TCR (T 细胞受体),从而引导 T 细胞杀伤肿瘤细胞。

早在 2020 年国际肝病大会 (International Liver Disease Conference, ILC) 上,基于 T 细胞的肝癌 TCR-T 新疗法 ADP-A2AFP 就引起了不小的轰动,在肝癌新疗法方面取得了新的突破。

其中 1 例患者肿瘤细胞进展完全缓解 (CR),其余患者甲胎蛋白 (AFP) 也有不同程度的下降,说明试验有进展。这也表明该疗法对治疗晚期肝癌是有效的。

 

 

9 例患者均接受过手术和常规放疗、化疗,但均失败或无法耐受。4 例接受最高剂量治疗的患者中,1 例患者完全缓解。CT 扫描显示患者体内病灶全部消失,完全缓解已持续半年多,无复发!

其他患者 (队列 1、队列 2) 的最佳反应是病情稳定。队列 2 中有 1 例患者在治疗 1 个月后原发病灶体积没有减少,但纵隔淋巴结转移体积明显减少!

 

 

因此,针对 AFP(甲胎蛋白) 的 TCR-T 治疗可以杀死表达 AFP 的肿瘤细胞。预计,以此次研究的成果为基础,将最大剂量扩大到 50 亿韩元。我们期待此次研究的最新数据公开!

 

在代号为 “超越” 的一期试验中,总共招募了 25 名晚期转移癌患者,这些患者平均接受了 3 种治疗方案,可以说是临床上难以治疗的。截至 2021 年 8 月 2 日,这些患者已接受 ADP-A2M4CD8 细胞治疗,最终 22 例患者可进行评估。

数据非常令人兴奋。试验的第一阶段表明,这种新兴疗法的疗效和持久性是非常有希望的,并且对 5 种实体肿瘤有反应。

1. 总体客观反应率 (ORR) 为 36%,疾病控制率 (DCR) 高达 86%;

2. 1 例卵巢癌患者在输注后完全缓解并持续缓解 6 个月;

 

3. 截至数据截止时,11 名患者仍在接受研究。在 8 例应答者中,5 例仍有应答,其余患者无进展时间超过 24 周。

此外,MAGE-A4 肿瘤抗原有一种 TCR-T 技术 afamitresgene autoleuel (afami-cel,原名 ADP-A2M4),用于多种实体肿瘤类型,包括滑膜肉瘤、头肿瘤和宫颈癌,已在肺癌和肺癌中取得缓解。许多患者都经历了长期的反应,这意味着这种基于 tcr 的新型新兴技术是未来粉碎实体肿瘤的新希望。

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总而言之,与 CAR-T 相比,TCR-T 具有安全性更高的优点,缺点是 TCR-T 需要像骨髓移植一样先匹配; 然后,必须检测患者肿瘤组织中特定蛋白的表达。只有高表达相应特异性蛋白和匹配型的患者才能使用,否则不会有效果。

 

除了上面提到的细胞免疫疗法,还有 CTL 疗法 (利用正常细胞中缺失或缺失的癌细胞特有的蛋白质作为诱饵,在外周血中挑选出“百万分之一” 的真正能对抗癌症的淋巴细胞)。树突状细胞疫苗 (一组具有最强抗原递呈功能的异质免疫细胞,提供唯一能激活幼稚 T 细胞的专业抗原,因此也被称为免疫系统的“哨兵”),其他癌症疫苗等也在不断改进技术,力求尽快攻克实体瘤。

 

 

据最新统计,与仅接受手术、放疗、化疗的晚期肺癌、胃癌、肝癌等患者相比,辅助细胞免疫治疗可以延长患者的生存时间,显著提高数据的有效性。原因在于细胞免疫治疗的优势:

 

(来源: 互联网, 仅参考)

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