Science:Twist 单结构域抗体对大多数新冠变异株有效

来源: 生物360 / 作者: 2021-09-27
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Twist Bioscience 公司近日报告称,其内部发现的候选抗体 TB202-3(CoVIC-094)能够与多种新冠病毒(SARS-CoV-2)变异株有效结合,包括带有 E484K、N501Y、D614G、Y453F 和 K417N 突变的变异株,表明这种治疗性抗体可能对多种新冠变异毒株有效。

冠状病毒免疫治疗联盟(CoVIC)通过盲法分析,证实 TB202-3 完全阻断了 SARS-CoV-2 刺突蛋白与人类 ACE2 的结合。CoVIC 是一个非营利性的合作研究项目,汇集了来自世界各地的科学家。他们通过多学科分析评估了刺突蛋白的抗体。

这篇题为 “Defining variant-resistant epitopes targeted by SARS-CoV-2 antibodies: A global consortium study” 的研究结果于 9 月 23 日发表在《Science》杂志上。

联盟主席、拉霍亚免疫学研究所的教授 Erica Ollmann Saphire 表示:“为了确定最有效的新冠治疗方法,CoVIC 分析了来自 46 个组的 250 多种治疗性抗体。TB202-3 与 SARS-CoV-2 刺突蛋白上的一个特定区域(RBD-4)结合,该区域不受大多数病毒突变的影响。这使其成为与其他抗体疗法联合进行临床试验的重要且可行的候选物。”

刺突蛋白(S 蛋白)上有一个关键位点,称为受体结合域(RBD)。CoVIC 采用高通量表面等离子体共振分析和冷冻电镜结构测定,将与 RBD 反应的抗体分为 7 个不同的 “群落”(从 RBD-1 到 RBD-7)。以 RBD-4 为靶点的单克隆抗体与受体结合基序的外边缘结合,可阻止病毒与人类细胞上的 ACE2 结合。RBD-4 抗体的特性表明它们可能增强了抗病毒的效力。

SARS-CoV-2 是一种 RNA 病毒,通过在人类宿主中复制而存活。在复制的过程中,病毒经常会出现错误,这就是突变。在大多数情况下,突变不会对病毒产生影响。然而,有时突变会使病毒更具传染性或更致命。突变可能会降低治疗性抗体的效力,具体取决于突变位置。

治疗性抗体若在不受突变影响的位点与病毒结合,则有望成功治疗广泛的 COVID-19 变异株。目前,SARS-CoV-2 不断进化,产生了更多突变和变异株。除了存在于 Delta 和 Epsilon 变异株中的 L452R 突变之外,TB202-3 抗体能够与大多数的已知突变结合。

血液中大约 75% 的抗体是 IgG。IgG 由两条重链和两条轻链组成,它们必须配对并且合作,才能特异性地识别目标,在本例中是 SARS-CoV-2 上的刺突蛋白。这种特定的靶向为我们的免疫系统提供了 “记忆”,使其能够选择性并精准地消除致病威胁。

Twist 开发出的 VHH 单结构域纳米抗体在识别目标时只需要重链抗体上的一个结构域。与体积更大、更复杂的 IgG 抗体相比,它们是一种很有前途的治疗方法。VHH 抗体体积小,这意味着它们可以挤进狭小空间,结合或阻断人类 IgG 抗体无法接触到的分子。它们的热稳定性和化学稳定性也更高,这使得基于 VHH 的疗法成为解决呼吸道感染的理想选择。

此外,Twist 还开发出一种新型的 VHH 单结构域抗体 TB339-031,其结构和效力与 TB202-3 相似,还可以结合并中和 Delta 和 Epsilon 变异株。目前人们正在开展后期发现和验证测试工作。

Twist Bioscience 的首席执行官兼联合创始人 Emily M. Leproust 博士表示:“利用我们专有的药物发现和优化平台,我们通过临床前研究确定了 TB202-3,并将抗体提交给 CoVIC 进行全面测试。随着 SARS-CoV-2 变异株的不断出现,与非频繁突变区域结合的抗体就显得至关重要。虽然广谱是一个常用于抗生素的术语,但在这里也适用于 Twist 的抗体,因为它们在中和各种 SARS-CoV-2 变异株方面显示出效力。”

“这些综合结果表明,TB202-3 抗体可能对受体驱动的选择压力更有抵抗力,因此 Twist 抗体可能对新出现的 SARS-CoV-2 变异株起治疗作用。”Leproust 博士继续说。“除了结合位点和中和功效,由于其体积小、选择性和临床前功效,Twist 抗体可能比传统抗体更具优势,因为它们可以作为双特异性抗体的一部分,也可以与其他抗体一起使用。”

之前的研究显示,在临床前的仓鼠挑战模型中,最小剂量(1 mg/kg)的 TB202-3 抗体可防止体重减轻,体重减轻是疾病严重程度的关键指标。在美国陆军传染病医学研究所开展的研究中,免疫抑制的动物被给予 1、5 或 10 mg/kg 的每种 Twist 抗体,并评估其体重减轻情况。接受所有剂量 TB202-3 治疗的动物均未出现体重减轻,而对照组动物体重平均减轻了 11.7%。对 TB339-031 的验证和后期发现研究仍在继续。

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Defining variant-resistant epitopes targeted by SARS-CoV-2 antibodies: A global consortium study

SCIENCE · 23 Sep 2021 · DOI: 10.1126/science.abh2315

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