常见的 “咳嗽病毒” 竟然会操纵宿主免疫基因

来源: 生物通 / 作者: 2021-10-13
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几乎每个人在一生中都会反复感染呼吸道合胞病毒 (RSV),从童年开始。大多数情况下,人们很容易就战胜了病毒,最终只是患上了轻度感冒。但有些人——最常见的是首次感染的幼儿或免疫力下降的老年人——会发展成肺炎或毛细支气管炎,这是严重的肺部感染,可能导致住院治疗,有时甚至死亡。

位于圣路易斯的华盛顿大学医学院 (Washington University School of Medicine) 的研究人员已经弄清楚了这种病毒是如何破坏人体防御系统的,朝着了解为什么这种病毒能够在脆弱人群中引发严重疾病迈出了一步。他们发现,这种病毒会产生一种叫做非结构蛋白 1 (nonstructural protein 1,简称 NS1) 的蛋白质,这种蛋白质会滑入细胞核,改变免疫基因的活动,破坏免疫反应。

这项研究结果发表在 10 月 12 日的《细胞报告》(Cell Reports) 上,指出了预防或治疗呼吸道合胞病毒感染的新策略,甚至可能为为什么严重的呼吸道合胞病毒感染会增加人们患哮喘的风险提供线索。

“RSV 是一个严重的健康负担。它会导致成千上万的住院和大量的死亡在美国每一年, 而且没有很多有效的疗法或任何现有的疫苗,” 文章作者 Daisy W. Leung 博士说。“NS1 是 RSV 能够致病的重要原因。这种蛋白质不仅干扰免疫反应,而且对病毒复制也很重要。我认为我们在这篇论文中描述的工作为治疗靶向 NS1 或疫苗开发提供了基础。”

RSV 是一种非常常见的病毒。在美国,每年有 5.8 万名 5 岁以下儿童因呼吸道合胞病毒感染住院,100 ~ 500 名儿童死亡。患有严重呼吸道合流病毒的儿童比普通人群患复发性喘息或哮喘的可能性高 30% 至 40%。该病毒每年还导致约 1.4 万名老年人死亡。

在这项研究之前,RSV 研究人员已经将 NS1 作为病毒用来对抗身体防御的武器之一。2017 年,Leung 博士在《Nature Microbiology》上发表了一篇论文,确定了破坏免疫反应的蛋白质的精确部分。但尚不清楚这种蛋白质是如何做到这一点的。

为了找到答案,共同第一作者 Jingjing Pei 博士 (当时是 Leung 实验室的博士后研究员) 从一个人的呼吸道中提取了带有 RSV 的细胞。然后,她使用 Leung 实验室和研究合作者开发的针对 NS1 的抗体来追踪蛋白质进入细胞的位置。她发现,当病毒基因组和其他病毒蛋白质留在细胞的主要部分并产生更多的病毒副本时,NS1 潜入了细胞核。

共同第一作者 Nina R. Beri 博士的进一步实验揭示了 NS1 在细胞核中的作用: 通过改变免疫基因的表达来破坏细胞的抗病毒作用。Beri 毕业后,作为研究生在共同资深作者 Jacqueline E. Payton 医学博士的实验室进行了实验。

“NS1 不仅仅是漂浮在细胞核周围,它还与调节基因表达的蛋白质相互作用,”Payton 说。“受影响最大的一组基因是免疫反应基因,当细胞受到病毒感染时,免疫反应基因的表达非常高。它恰好结合在基因组上控制表达的点上——如果它试图干扰免疫反应,你就会想到这些点。”

通过阐明 NS1 如何操纵基因表达的细节,这项研究提供了关键数据,可能有助于针对该蛋白开发药物或疫苗。它甚至可能为呼吸道合胞病毒和哮喘之间的联系提供了线索。Payton 认为,关键可能在于表观基因组,即附着在 DNA 上的影响基因表达的化学单位的模式。

Payton 说:“一旦一个细胞——任何细胞,不仅仅是免疫细胞——遭遇感染,它的表观基因组就会发生变化,使它能够在下一次遭遇感染时做出更快的反应。我的理论是,NS1 可能会改变易感患者的表观基因组,这样当它们下次遇到 RSV 时——甚至可能只是灰尘或猫皮屑——他们就会产生异常的炎症反应,这是有害的,而不是保护的。但这是我们现在正在探索的一个想法。”

Cell Reports

10.1016/j.celrep.2021.109803

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