Cell子刊:为什么“光”可以调控你的生物钟,而“热”却不能?

来源:生物探索 / 作者: / 2016-12-26
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自然界所有生物的生命活动都存在节律现象。在哺乳动物的大脑中有一个生物节律的起搏器,它位于下丘脑视交叉上核(SCN)。SCN就像一个总司令,根据自然界光-暗周期调控生理和活动节律,并能通过激素和神经信号调节外周生物钟。近日,来自约翰霍普金斯大学研究小组通过小鼠实验,阐明了SCN的细胞簇如何控制睡眠,并将光-暗信号传递给全身。这一研究发表于12月22日的Current Biology杂志上。

光就像一个引子,在动物生物节律的产生及维持中扮演着重要角色。研究SCN对于理解光如何直接调节睡眠十分必要。约翰霍普金斯大学医学院神经科学教授Seth Blackshaw博士说 “我们为睡眠障碍患者或经历时差的人群寻求治疗的机会,并进一步了解如何控制睡眠。

科学家们已经知道,SCN作为一个总生物钟调控着哺乳动物的睡眠及全身的节律活动。但它在直接睡眠调节过程中的重要性,比如亮光唤醒睡觉的人,仍然有争议,因为显示其在活体动物中作用的实验基本上无法进行。 Blackshaw 表示,如果在小鼠大脑中手术切除SCN,它们的睡眠和觉醒不再随时受光线的影响,但一旦切除SCN,与之相连的视神经也会遭到破坏,后者从视网膜带来光信息,所以没有人知道小鼠切除SCN后节律不再受到光的影响到底是由于缺少SCN还是缺失视神经。

在此前的研究中,Blackshaw的团队发现了一种方法来破坏SCN的正常功能,而不用物理去除它并损伤视神经。研究人员试图鉴定与小鼠下丘脑发育相关的基因,包括SCN脑区。他们确定了一个名为LHX1的基因,它可能是胎儿SCN的发育过程中最早启动的基因。

LHX1调节光信号影响的睡眠-觉醒周期

在新实验中,科学家使用遗传工具敲除SCN细胞中LHX1基因。他们发现小鼠的昼夜节律遭到严重破坏,不过它们仍然可能与光周期保持弱同步。并且SCN细胞在无法产生相关的信号分子蛋白。

无论小鼠待在持续光照,持续黑暗或两者的正常光-暗周期中,它们睡眠和持续时间变得毫无规律。但是累及起来,它们睡眠时长相同——每24小时睡12小时,这与正常小鼠类似,只是缺乏正常的循环模式。“这个实验表明,SCN对于光线对睡眠的即时影响至关重要,”Blackshaw说。

图片来源:参考文献

LHX1调控着昼夜节律对温度变化的抗性

科学家们还注意到,在SCN受损的小鼠中,核心体温的节律变化也遭到破坏。人类的平均体温为37摄氏度,但它会随着一天的时间产生约1摄氏度的波动,下午最高,黎明前最低。类似的节律在小鼠中也存在。这些微小的温度波动可以对同样受到昼夜节律调控的外周的生理过程(例如葡萄糖使用和脂肪储存)产生大的影响,并且科学家推测这可能是SCN控制身体节律主要方式。

相反,身体的昼夜节律的标志之一,核心体温的循环,通常不会被大的温度变化干扰。 “否则,你会在每次发烧时都感觉自己像经历了时差,”布莱克肖说。但是在小鼠实验中还不清楚SCN是否与活体动物对强烈温度变化的耐受性有关。实验室中的正常SCN细胞能够保持同步周期,而不用考虑温度变化,但来自另一个实验小组的研究表明,这些细胞之前无法有效传递信号,那么它们可以通过温度变化“重置”。

在LHX1缺陷小鼠中的SCN细胞具有类似的损伤性质,Blackshaw实验室的研究生Joseph Bedont推断这些小鼠在给予热刺激后能够回到正常的体温循环。

为了验证这一猜想,他们给生活在黑暗中的小鼠注射可以使它们发烧的炎症刺激物。“结果表明,SCN确实负责活体动物的昼夜节律对温度变化的抗性,并且它进一步显示了SCN的重要性,”Blackshaw说, “它还维持着身体的其他生理周期,如饥饿和激素的分泌,由SCN通过其核心体温调节同步。

另外的实验鉴定了几种可能参与这些重要信号通路的分子。 Blackshaw团队计划逐个研究它们的作用。这为开发相关靶向药物提供了基础。例如,为了治疗时差感,Blackshaw认为一个可能的选择是短暂地阻断LHX1,使得SCN细胞解偶联,并且通过光或温度使其重置。不过科学家们前还不清楚这样做的不良后果。

参考文献:

An LHX1-Regulated Transcriptional Network Controls Sleep/Wake Coupling and Thermal Resistance of the Central Circadian Clockworks

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