刘玉:发现癌症发生不同以往的起因

来源:生物通 / 作者: / 2016-05-13
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从 1979 年发现至今,P53 已经历经近 40 年的岁月,40 年说长不长说短不短,人们对 P53 基因的认识经历了癌蛋白抗原—癌基因—抑癌基因的三重转变,关于 P53 的文章层出不穷,每当我们觉得离 P53 的真相接近之时才发现,P53 仍是我们最熟悉的陌生人。

这一著名的抑癌基因之所以备受关注,主要是因为其自发现以来就与癌症结下了不解之缘,这个人类肿瘤中突变最频繁的单个基因能通过促进细胞老化来防止细胞癌变,通常情况下发生突变或有危险的细胞会收到信号让其停止生长或死亡,但缺乏 p53 的细胞会无视这些信号。

因此,所有癌症都要应对 p53 的抗肿瘤作用,然而来自四川大学,美国斯隆凯特琳癌症中心的一组研究人员发现 P53 并不是孤军作战,P53 之外的其他基因的删除也对癌症的发展有贡献,这首次直接证明了染色体大片段缺失是肿瘤发生的驱动,同一染色体片段上有多个协同作用的肿瘤抑制基因。

1979 年科学家们首先发现并报道 p53 基因时将其定义为一个致癌基因,然而当 10 年后科学家们揭开 P53 基因肿瘤抑制因子的准确特性后,导致了 P53 研究的急剧升温。

p53 的研究经历了多个时期,从最初的六个研究团队分别报道了在人类和小鼠细胞中发现了一个 53kDa 的蛋白,到 1989 年,P53 研究发生逆转,确定 P53 是一种肿瘤抑制基因,再到 P53 调控的多方面网络功能,在许多细胞过程例如衰老、新陈代谢、自噬、血管发生及 DNA 修复中都发挥着重要作用。

时至今日,科学家们越来越肯定 p53 与癌症的不解之缘,据不完全统计数据,50% 以上的癌症病人中 P53 基因发生了突变,因此 P53 也就成为了“众矢之的”。但是 p53 并不是单独行动的,虽然 P53 错义突变也可以导致功能获得性活性而影响肿瘤进展,但目前尚不清楚除了 TP53 丢失外,通常涉及许多基因的缺失事件是否影响了肿瘤的发生。

染色体大片段缺失是肿瘤发生的驱动

来自四川大学与美国斯隆凯特琳癌症中心的刘玉研究员等人通过基因工程构建了小鼠染色体 11B3 条件性敲除的新型模式动物,其中小鼠染色体 11B3 与人类染色体 17p13.1 是同线性的。

“相对于以往的研究集中在单个基因上,我们这项研究是针对在肿瘤普遍存在但却缺乏功能性研究的染色体 17p 大片段缺失。以往认为 TP53 基因突变发生在染色体 17p 大片段缺失之前,而且不清楚为什么是染色体 17p 大片段缺失而不是其上的单个 TP53 的缺失。我们的工作在小鼠体内功能性鉴定了没有 TP53 基因突变,染色体 17p 大片段缺失也可以成瘤。

而且,进一步发现了 17p 大片段缺失是由其上多个抑癌基因的协同驱动肿瘤形成。由此形成的新型的染色体 17p 大片段缺失的白血病比单个 TP53 丢失恶性程度更高”,刘玉研究员解释道。

这项研究分别在淋巴瘤和白血病中证实了染色体 17p 缺失产生的肿瘤促进作用比 TP53 缺失产生的要强,所谓更强是指“形成肿瘤所需要的时间更短,形成的肿瘤恶性度更高”。

这也就是说,染色体 17p 删除存在更多的意义,同一染色体片段上有多个协同作用的肿瘤抑制基因,而这些肿瘤抑制基因能够抑制肿瘤的发生。比如这项研究就利用 RNA 干扰高通量文库筛选等技术,“找到了新的抑癌基因 ALOX15B”。刘玉研究员说。

染色体(Chromosome )是细胞内具有遗传性质的物体,人体共有 46 条,基因则位于染色体上。染色体的异常是肿瘤发生的标志之一,但它们在肿瘤发生发展中的具体作用目前还不清楚。在约 1 / 3 的人类肿瘤中,第 17 号染色体的长臂(染色体 17p)都是缺失的,该长臂上含有多个肿瘤抑制基因。之前人们将染色体 17p 的缺失等同于肿瘤抑制基因 TP53 的丢失,其中肿瘤抑制基因 TP53 位于染色体 17p 上。

这项研究首次直接证明了染色体大片段缺失是肿瘤发生的驱动。同一染色体片段上有多个协同作用的肿瘤抑制基因,而这些肿瘤抑制基因能够抑制肿瘤的发生。此外,这一研究还构建了新型的染色体异常肿瘤模型,为这类疾病的靶向治疗提供了基础,为解析染色体异常在人类重大疾病中的作用和相应的转化研究提供了蓝图。

但是,刘玉研究员也强调道,“单独由 TP53 突变没有 17p 缺失的肿瘤是存在的。我们的研究主要是发现 17p 缺失不仅仅是 TP53 的丢失,而是由几个抑癌基因协同作用完成的。这和以前对 TP53 的研究没有冲突,但是对 17p 缺失有新的认识。”

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用ips就没有伦理问题了吧,为什么不用呢?现在的ips还不稳定吗?

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我是一名癌症患者,希望有一天伟大的科学家能够彻底解决癌症。挽救癌症患者痛苦,绝望。真希望有安乐死的法律,可以有尊严的死去!

请问这个是在哪里临床实验,怎么报名呢?谢谢!

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