扒一扒国自然基金最多的一百人 (3) —— 程和平

生物 360 / MEI JEFF / 2017-01-11
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2016 年年底,基金委公布了自 1986 年成立以来 30 年获得经费最多的科学家的排行榜,生命科学部的第一名为北京大学的程和平教授,今天小编就跟大家聊聊程和平院士。

个人经历

程和平于 1962 年出生,安徽桐城人。1980 年,程和平就读于北京大学数学力学系,但在读三年级时,渐渐对生物产生兴趣,就开始自主学习一些生物学方面的课程。1987 年,程和平获学士和生物工程专业硕士学位,同时辅修生物学系生理学专业,获得第二学士学位。

由于成绩优异,老师们甚至主动为这个年轻人规划未来的人生:从事生物医学工程的研究。为此,他硕士毕业后留在北大,在无线电电子学系任教,以便掌握电子学及计算机软硬件的实验技能,为将来做生物工程大实验做准备。

1990 年,28 岁的程和平留学美国马里兰大学 (Baltimore) 医学院生理系, 1995 年程和平获得博士学位。同年作为高级研究员(Senior Satff Fellow)加入 NIH 并于 1998 年成为 Tenure-track 研究员。

1998 年,程和平在北京大学组建细胞钙信号研究室,获国家杰出青年科学基金。2000 获聘教育部长江特聘教授。

2004 年,程和平获聘美国国立卫生研究院(NIH)终身资深研究员,此为 NIH 最高学术职位。

2005 年,程和平与同仁共同创建“北京大学分子医学研究所”,任高级研究员。

2006 年,程和平辞去了 NIH 的职位,全职回到北京大学分子医学研究所工作 。2007 年,程和平教授担任首席科学家主持科技部 973 项目 "心脏的重大基础和疾病机理研究"。2012 年入选“千人计划”国家特聘专家。2013 年和施一公同年放弃美国籍,恢复中国籍,并当选为中国科学院院士。

程和平院士的妻子也是科学家,他太太是北京大学分子医学研究所所长肖瑞平教授。

重要研究成果

程和平院士早年主要从事细胞钙信号转导的研究,近年致力于线粒体生物医学研究。迄今发表论文百余篇,其中 10 余篇刊于 Science、Nature 和 Cell。

1 回国前

1993 年,程和平在马里兰大学 Jon Lederer 实验室发现细胞内钙释放的最小单位,并命名为“钙火花”(Calcium Sparks),论文在《Science》上发表。程和平为论文第一作者。通讯作者 W.Jonathan Lederer 博士是程和平的导师,Lederer 博士是马里兰大学生物医学工程和技术中心主任,医学院生理学教授,至今已发表十余篇 CNS。

在发现自发性“钙火花”不久,程和平及其同事于 1995 年在《Science》上报道了其后续研究,钙火花也是心肌兴奋 - 收缩耦联过程中细胞内钙释放的最小单位。这篇报道提出:1)细胞表面膜上单个 L 型钙通道的开放,通过钙致钙释放机制,可触发肌质网的钙火花;2)一经触发后,钙火花是“全或无”现象,其时程、幅度及空间大小均不受 L 型钙流控制;传统的细胞钙瞬变(calcium transient)是由于钙火花在时间及空间随机触发并叠加的结果。特别是,细胞水平呈现的梯级式(graded)钙释放是由于不同数目的“全或无”式的钙火花累加所造成的。在一次强有力的心脏搏动中,单细胞可触发约一万个钙火花,整个心脏中钙火花数约是 5×1010 量级。所以研究小组确认了钙火花是心肌兴奋 - 收缩耦联的最小单位。

程和平的一个重要理论成果是率先提出关于钙释放通道“钙适应(adaptation)”行为的理论模型。在人工脂质双层膜上,随着一个阶跃型增加的钙浓度,通道开放率亦突然上升,但随时间又逐渐下降。可是这种下降又不同于一般离子通道的失活,因为给以新的更大的阶跃式增加钙浓度,通道又重新活跃起来。这一现象自 1993 年首次报道后,一直不能得到很好的解释。1995 年,程和平的模型作为短文刊于《Science》,能够定性及半定量的解释这种行为,并引导了多个模型相继提出。

程和平也在骨骼肌、平滑肌钙生理领域做出了重要贡献。在大脑血管平滑肌中,钙火花则出人意料地有松弛血管张力,而非如预期的收缩血管的作用。究其原因,是因为钙火花大多产生于紧靠表面的胞浆中,局部高钙激活钙敏感性钾离子通道(KCa)电流,引致细胞膜超极化,让 L 型钙内流失活,从而净效应是降低细胞整体的钙浓度和钙依赖性的收缩力。这一结果首次明确地表明,同样是钙离子,依其空间分布的不同,可以产生截然相反的生理效应,这一工作于 1995 年发表于《Science》。在骨骼肌单纤维中,另一亚型的钙释放通道的开放也产生火花,这些钙火花受电压依赖性及钙依赖性双重机制调控。前者已为众所周知,后者虽于 70 年代就已提出,但一直未能确证。钙火花研究为其存在提供了确凿的依据。这一工作于 1996 年发表于《Nature》杂志。

1997 年,Jon Lederer 实验室于《Science》上报道了另一有关心衰心肌细胞收缩力下降的重大发现。用”钙火花”作用于“探针”,程和平等人发现在心衰心肌细胞中等量的 L 型钙电流只能引发正常数目 1 /2-1/ 3 的钙火花,而钙火花本身及其它兴奋收缩耦联的参量均未改变。因之,钙瞬变及细胞收缩幅度均大为下降。研究者们提出假说,造成这种 L 型钙流与钙火花脱耦联(uncoupling)的原因可能在于表面膜上 L 型通道与肌质网上钙释放通道的相对位置有所变化,而使钙释放通道偏离于 L 型通道周围的高钙浓度区而不能被有效地触发。如经证实,这将是一个革命性的观念,因为它将提示,仅仅是微观尺度上的分子之间的错位,而非蛋白质分子本身的异常,也足以造成危及人类的一个主要疾病。该文发表时,曾被《纽约时报》、《巴尔的摩太阳报》等知名媒体广为报道。

2001 年,程和平研究团队在《Nature》发表论文公布其最新发现,论文结果表明:当单通道离子流被加强后,在阈刺激条件下能够探测到由少数钙离子通道活动产生的局部钙荧光信号,并且这种信号比细胞内钙离子释放产生的钙火花小一个量级,研究团队将其命名为“钙火星”,接着对其定量鉴定,证明钙火星在时间与幅度上和单个钙离子通道电流成正比。然后记录高幅度的钙火花和低幅度钙火星两种局部钙信号,结果发现,钙火花总在钙火星的基础上发生。程和平为该论文通讯作者。

参考文献:

1.Cheng, H., Lederer, W.J., Cannell., M.B., 1993, Calcium sparks: The elementary events underlying excitation-contraction coupling in heart muscle. Science 262, 740-744

2.Cannell, M.B., Cheng, H., Lederer, W.J., 1995, The control of calcium release in heart muscle. Science 268, 1045-1050

3.Cheng, H., Fill, M., Valdivia, H.H., Lederer, W.J., 1995, Models of calcium release channel adaptation, Science 267, 2009-2010

4.Nelson, M.T., Cheng, H., Rubart, M., Santana, L.F., Bonev, A., Knot, H., Lederer, W.J., 1995, Relaxation of arterial smooth muscle by calcium sparks. Science 270, 633-637

5. Klein, M.G., Cheng, H.*, Santana, L.F., Lederer, W.J., Schneider, M.F., 1996, Discrete sarcomeric calcium release events activated by dual mechanisms in skeletal muscle. Nature 379, 455-458 (* the corresponding author)

6. Gomez, A.M., Valdivia, H.H., Cheng, H., Santana, L.F., Lederer, W.J., 1997, Defective excitation-contraction coupling in experimental cardiac hypertrophy and heart failure. Science 276, 800-806

7. Wang, S.Q., Song, L.-S., Lakatta, E.G., Cheng, H., 2001, Ca2+ signalling between single L-type Ca2+ channels and ryanodine receptors in heart cells. Nature 410, 592-596

2 回国后

2008 年 7 月,程和平教授研究组发现一种新的细胞超氧生成事件, 并命名为”超氧炫”(superoxide flashes)。超氧炫是细胞内 (含 102~104 个线粒体) 单个线粒体中超氧信号的瞬时爆发现象, 这是首次在活体细胞中观测到局部、间歇性、量子化超氧的产生。超氧炫为线粒体膜通透性转运孔道 (mPTP) 开放所触发, 与线粒体电子传递链活性密切相关。这项工作对自由基和线粒体研究领域有 3 方面的意义, 一是找到了新的 ROS 信号指示剂, 二是超氧炫可作为氧化应激相关疾病的生物标记物, 三是对生理和病理状况下 mPTP 和电子传递链功能有了新认识。 研究发表在《Cell》上。

2008 年 12 月 31 日,程和平研究组研究论文在《Nature》发表,论文报道了钙信号调控细胞迁移运动的新发现和新观点(美国还是中国?)。 同日, 《Nature Reviews Molecular Cell Biology and Cell Migration Gateway》在其 Research Highlight 中对该论文进行了配图报道(Featured Article)。该研究发现了“钙火花”家族的新成员:“钙闪烁”,并表明了集中于头部的“钙闪烁”事件为激活细胞定向运动的信号分子提供了动态的局部高钙信号,解决了困扰细胞迁移研究领域十多年的问题,该论文的另一个重要意义在于,提出了“钙闪烁引导细胞定向迁移”的新观点:在外界趋化因子梯度诱导下,钙闪烁发放呈现不对称特性,即趋化因子浓度高的一侧,钙闪烁更为活跃,驱动细胞转向此侧,从而精确地调控细胞的定向迁移。

由于程教授的这些重大成果,他于 2013 年当选为中国科学院院士。同年当选的还有清华大学著名的结构生物学家施一公教授。

2013 年,由程和平院士带头的“超高时空分辨微型化双光子在体显微成像系统”项目组成立。该项目获得国家自然科学基金委的国家重大科研仪器研制项目基金 7200 万元。成立伊始,项目组全体成员便积极开展调研,探索如何将下一代的激光、扫描、控制、成像新原理和图像处理新方法等有机结合应用于在体荧光成像过程中。2013 年 11 月,项目组发现了通过调制超声可调制梯度(TAG)透镜高速点扫描产生片层光的新原理。在国家重大科研仪器研制项目的支持下,项目组整合了光学仪器研发、电路控制、生物学实验等各方面的力量,调集关键设备、确定时间节点,群策群力、夜以继日地攻坚作战,于 2014 年 3 月份完成了新型双光子光片显微镜,命名为 2P3A-DSLM (Two-photon three-axis digital scanned light-sheet microscope),并初步应用于生物学实验。结果证明,新研制的 2P3A-DSLM 双光子光片显微镜具有采样速度快 (1 毫秒帧频)、光损伤小以及深层组织成像等优点。特别是与国际同类光片显微镜相比,2P3A-DSLM 在保持超大视场的同时,具有最薄的一致性的光片(亚微米级),这使得在活体模式动物组织深处定量化观察和研究亚细胞精细结构和动态过程成为可能。2014 年 9 月初,项目组正式申请了国家发明专利,研究论文在 9 月底发表在《Cell Research》上。为实现仪器研制与前沿科学问题的紧密结合,项目组在研究论文中已将新成像系统成功用于斑马鱼心脏发育、心肌细胞钙火花、秀丽线虫超氧炫研究。

生物医学成像正经历着向多模态、跨尺度发展的革命性变化,目前所用的无侵入式脑成像办法时空分辨率很低,程和平的研发团队研发的“微型化双光子显微镜”技术则填补了这个空白,团队成员被邀请在意大利,美国,新加坡等多个行业大会上做报告,得到了包括 2014 年诺奖得主在内的国内外同行认可。核心技术的不可替代性、自主研发的关键器件、高端的设备、具有国际性的竞争能力是程和平看好创业前景的自信。未来,他们的高分辨率显微镜在体成像系统和仪器将被广泛应用于生物医学和生命科学,为临床研究和监测提供更先进精准的设备。

这项成果的意义如此重大,为何研究论文却没有像以往的研究成果一样发表在 CNS 上,而是发表在中国主办的 Cell Research 杂志上呢?是否是因为某些核心技术需要保密的原因?请读者们在留言区各抒己见。

2014 年,程和平课题组与北京生命科学研究所董梦秋课题组在《Nature》报告称,3 日龄秀丽线虫中线粒体“超氧炫”频率可以预测其寿命长短。从生命早期超氧炫数字钟的节拍就能推测其衰老生物钟快慢的实验结果,支持了广义的线粒体衰老学说,即线粒体是遗传、环境和随机因素调控衰老的一个共同节点。与此同时,该发现还为程序化衰老学说(program medtheoriesofaging)提供了最有说服力的实验证据。

参考文献:

1. Wang W., Fang H.,Groom L., Cheng H., 2008, Superoxide flashes in single mitochondria. Cell, 134(2), 279-290.

2. Wei, C.L., Wang, X.H, Chen, M., Ouyang, K.F., Song, L.S., Cheng, H., 2009, Calcium flickers steer cell migration. Nature 457, 901-905.

3. Shen, E. Z., Song, C. Q., Lin, Y., Zhang, W. H., Cheng, H., 2014, Mitoflash frequency in early adulthood predicts lifespan in caenorhabditis elegans. Nature, 508(7494), 128-32.

4. Zong, W., Zhao, J., Chen, X., Lin, Y., Ren, H., Cheng, H., 2015, Large-field high-resolution two-photon digital scanned light-sheet microscopy. Cell Research, 25(2).

程和平院士原本没有出国的打算,他曾说“我向来认为,国内的‘土鳖’并不比‘海龟’差。但因为我妻子去了美国留学,就只好跟着一起出去了。”实际上,早在 2000 年,他就想彻底回国。因为程教授做的是基础研究,需要很大的资金投入。而 2000 年前后国内的环境还不成熟。如果他回国却没有足够的科研经费,就几乎做不成什么事。2005 年,在国家 985 工程的支持下,程和平参与谋划的分子医学所终于由蓝图变为现实。研究所由当时仍在国外的程和平的妻子肖瑞平担任兼职所长,程和平先行一步回国,担任研究所下设的钙信号实验室主任。

程和平院士是我国“海龟”的杰出代表,而此前本站已经深扒过的曹雪涛院士则是“土鳖”的杰出代表。曹教授 28 岁就在中国成为教授,由于中美科研体制的不同,程教授则跟着大牛学习了更多年,然后在美国拿到教职。之前的经历虽是大不相同,但是近几年,双方的科研成果可以说是不分伯仲。当然,两位教授身处不同领域,是没法直接相比的,他们都是生物医学领域的杰出代表。看完两位教授的牛掰经历,读者们或许能有所感悟,到底是跟着大牛多学点好呢?还是早点独立好?欢迎留言探讨。

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