王晗:破解小小斑马鱼里的生物钟奥秘

来源:科学中国人 / 作者: / 2015-11-17
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或许,我们常常会有这样的疑问:为什么没有闹铃,我们却能每天按时醒来?为什么雄鸡啼晨,蜘蛛总在半夜结网?为什么合欢叶总是迎朝阳而绽放,而夜来香总在夜里独自芬芳?? 生物体的生命过程复杂而又奇妙,生物节律时时都在演奏着迷人的“节律交响曲”。

面对这样一部神奇的“交响乐章”,有这样一位学者,他从植物生态学的探寻中走来,追寻过生物的演化足迹,一直到他遇上那只“小小的斑马鱼”,并将它与人类的生物钟研究紧密联系起来。从此,他的生命里多了许多创造的快乐。

让我们走近这位快乐的科学家——我国生物钟研究领域享有世界声誉的著名学者,苏州大学生物钟研究中心主任王晗教授。  

众里寻他千百度——“我与斑马鱼、生物钟的偶遇”

他是世界上第一批用斑马鱼来模拟人类疾病的科学家之一;他曾和研究同伴们用斑马鱼的基因表达系统驱动绿色荧光蛋白做出第一例转基因品系;他是我国生物钟研究领域第一个国家重大科学研究计划(973)项目的首席科学家??

细细数来,王晗与斑马鱼的结缘历程已经有近二十载,别看他已经是行业里赫赫有名的专家,但他与斑马鱼、生物钟研究的结缘历程,其实都是偶然的。

天门中断楚江开,碧水东流至此回?? 安徽自古物华天宝、人杰地灵。出生于此的王晗自小聪明灵颖,热爱大自然。因而当 1980 年原本想学物理的他却阴差阳错地被分到安徽大学生物系植物学专业的时候,他还是非常高兴的。自此时常徜徉于祖国大江南北山川林间,开启了他一段漫长的自然生物学习历程。

从本科时在安徽大学攻读植物学,到硕士研究生时在中国科学院攻读生态学,再到博士时在美国密执安州韦恩州立大学研究植物物种的形成演化,一路坚定地攀爬象牙塔,王晗都是在植物生态研究领域里提升自己。辛勤收获换来了满园硕果,他的博士研究进行得相当顺利。但隐隐间,不容易满足的他总觉得有遗憾的地方:“我发现我所做的东西都停留在宏观表面,而忽略了内在的分子机制。”因而他开始关注起生物的演化发育机制,而研究这一领域,斑马鱼恰恰是非常好的切入点。带着这一想法,一次偶然的机会,他与林硕教授联系上。林教授是华人里进行斑马鱼研究最早的科学家之一,早年也从事植物研究。两人一沟通,更强化了王晗对斑马鱼的研究欲望。

1996 年,博士刚毕业的王晗立即前往美国奥古斯塔市(Augusta)佐治亚医学院追随林硕教授从事博士后研究工作,就是在那里,他开启了与小小斑马鱼的不解之缘。从植物到动物,从宏观变微观,从演化领域跨入发育领域,说起来容易做起来难,但王晗从没有想过要放弃,相反,越做越勇。1998 年,怀着对斑马鱼发育演化(Evo-Devo) 研究的憧憬,王晗很幸运地到俄勒冈(Oregon)大学约翰·波斯尔思维特(John Postlethwait)实验室开始了他的第二个博士后研究工作,而这,也是他从事斑马鱼生物钟研究的开端。在俄勒冈大学从事博士后工作的时候,一次偶然的机会,他在听取了著名生物节律研究学者史蒂芬·里珀特(Steven Reppert)讲座报告的过程中,与生物钟“不期而遇”,且对它产生了浓厚的兴趣。

“上世纪 90 年代时值生物钟研究发展的黄金时期,从对现象的研究到对基因机理的研究,从果蝇模式到小鼠再到人的模式研究等,无论是在研究内容上还是在研究手段上都获得了很大的突破。当时《细胞》《自然》和《科学》等世界著名科学期刊频频刊登这一领域的成果文章,可见关注度之高。”

我能不能利用斑马鱼这一模式生物鱼来研究生物钟呢?细心的王晗很快就发现在生物钟这一研究领域里,当时还很少有人利用斑马鱼来作为研究模式。“如果我沿着导师本来就已经很强的方向做研究,固然因为能站在巨人的肩膀上而保持领先,但趋于同流;但如果我在保有自己研究优势的同时去开辟另一个研究方向,会不会迎来一片更广阔的天空?”他将这一想法与恩师做了沟通。向来很注重独立能力培养的约翰·波斯尔思维特教授非常鼓励和支持他的想法。随着研究的深入开展,2003 年,他到美国俄克拉荷马 (Oklahoma) 大学担任助理教授,在那里建立了自己的斑马鱼实验室。至此,他的研究步入了发展收获期。2009 年,带着满身所学,王晗回到了自己的祖国,继续从事斑马鱼生物钟研究。

“众里寻他千百度,暮然回首,那人却在灯火阑珊处。”对王晗来说,自己虽然在漫漫求索的道路上兜兜转转,但很幸运的是最终找到了自己中意的研究方向。他道是偶然之中的幸运,但熟悉他的人都知道,这是他多年积极探索的必然。

衣带渐宽终不悔——神奇而有价值的斑马鱼模式研究

“我认为对于一切情况,只有‘热爱’才是最好的老师。”正如爱因斯坦所说,兴趣是最好的老师。于王晗而言,同样如此。

“我所从事的工作,或许对别人来说很辛苦,每天花十几个小时在实验室,周末也在,但因为感兴趣所以我并不觉得辛苦。我常对我的学生说,做任何事都要付出,但幸运的是我所要做的是,发现大自然的秘密,它神奇而有意义,哪怕衣带渐宽,我终不会后悔。”正因为抱着这样的心态,他每天快乐地工作,而斑马鱼就是他每天快乐工作的‘小伙伴’。跟随着他的研究脚步,记者进入到一个神奇而有意义的斑马鱼研究世界。

据王晗介绍,斑马鱼因全身布满多条纵纹犹如奔驰于非洲草原的斑马群,故得斑马鱼之美称。它是世界公认的新兴的模式脊椎动物。与小鼠相比,它具有体外受精、胚胎透明、体外发育、胚胎早期发育快和易于大量获得样品等独有的特点。一条雌性斑马鱼一周可以产几百颗卵,一颗受精卵 3 天就可以完成人类的“十月怀胎”历程,而且成年斑马鱼只有半个小拇指大小,养斑马鱼很省空间;同时,斑马鱼基因与人类基因有着 87% 的高度同源性,作为模式生物的优势很突出,借助研究它可以帮助揭开人类身体的很多奥秘。

王晗在跟随林硕教授从事博士后研究期间,一开始是借助斑马鱼来研究卟啉症,也就是俗称“吸血鬼病”的血液病。得这种病的人就像吸血鬼一样不能晒太阳,并伴有吸血冲动。通过观察大量样本,王晗找到了同样怕光的斑马鱼,建立了第一个也是唯一一个人类肝性红细胞生成性卟啉症动物模型。这一重要成果为该领域研究做出了重大贡献,首次证实了斑马鱼用来研究人类疾病的可行性。成果发表在著名杂志《自然遗传学》上,反响巨大 。

用类似方法,王晗和他的研究团队采用反转录病毒插入,获得了一个斑马鱼主要生物钟基因 per1b 无效突变体,该突变体表现出了类似人类多动症的行为,也就是运动量比其他鱼多一倍的“多动鱼”,从而揭示了注意力缺陷多动症发病的新机制,并由此发现多动症原来和生物钟有关联。通过该项研究,他们建立了斑马鱼注意力缺陷多动症动物模型,为大规模筛选注意力缺陷多动症药物提供了重要的材料。该成果发表在美国神经科学学会官方会刊——《神经科学杂志》上。紧接着,他们进一步利用 TALEN 技术建立了 per2 突变体,阐明了 Per2 在斑马鱼生物钟调节中的双重作用。

喜欢科幻片的人一定会对绿巨人——怪物史莱克印象深刻。王晗告诉记者,他和他的合作者曾经通过建立起第一个利用斑马鱼启动子驱动绿色荧光蛋白斑马鱼转基因品系,将斑马鱼的红细胞变成绿色的,从而得到绿血斑马鱼。这一研究在当时非常轰动??

从“绿血斑马鱼”到“吸血鬼鱼”再到“多动鱼”的研究 ,从 per1b 无效突变体到 per2 突变体的建立?? 随着研究的不断深入,王晗完成了从一名协作者到成为一名能够独当一面的研究员的转变。虽然有过艰辛,有过困苦,但在丰硕的成果面前一切都是值得的。对他来说,最开心的事情莫过于看到自己的科研成果最终能够服务于人类,为人类造福。

有朋自远方来——共同揭开生命奥秘  

科学是无国界的,但是科学家是有国界的。

从 1991 年跨出国门直到 2009 年回国,漂泊在外近 20 年,王晗早已为自己事业和生活打下了坚实的基础。原本在海外的生活可以继续无忧无虑地发展下去,但一颗想要“停靠”的中国心,以及国内相关领域的发展前景让早已过不惑之年的王晗在自己 46 岁的时候义无反顾地选择了回国。

机缘巧合,恰有一位学友在苏州大学工作,携家带口前往探望的王晗一家都很喜欢苏大的氛围,恰逢这所底蕴深厚的巍巍学府意欲在遗传学和基因组学领域有所发展,一拍即合,成就了王晗的回国之程。

“养天地正气,法古今完人。”悠悠百余年,苏大一直在继承前人丰厚底蕴的基础上致力于创新发展。自王晗到校后,学校给予了他大力支持,包括出资进行平台建设、组建团队等。在学校及各方的大力支持下,王晗虽然回国的时间并不算长,但硕果频出。继 2009 年 9 月受聘为苏州大学特聘教授后,他于 2010 年入选首批江苏省特聘教授,2011 年起任苏州大学生物钟研究中心主任。在他的主持下,苏州大学建立起了江苏省最大的具备大规模生产和繁育斑马鱼能力的斑马鱼研究平台(大约有 1800 个养鱼缸),并且成功建立了多种转基因技术,基因敲除技术,高通量 DNA 测序和分析技术以及显微成像和分析等技术。经过数年的努力,他们成功制备了多个斑马鱼生物钟基因突变体,并揭示了其基本调节机制,填补了国际学术研究十多年的空白。目前,王晗团队已建立起世界唯一的全套已知斑马鱼生物钟基因突变体库。

回国后,王晗先后主持了国家高技术研究发展计划(863)项目研究任务团队、国家自然科学基金重点项目和面上项目、江苏省生物钟研究创新团队等。2012 年 5 月,他以首席科学家身份领衔我国生物钟研究领域第一个国家重大科学研究计划(973)项目——“生物钟在生殖系统与发育中调节的机制”研究。这也是苏州大学主持国家“973 计划”项目“零的突破”。

“生物钟失调会对人体的健康造成严重损害,例如睡眠紊乱、免疫力下降,肿瘤易感性增加以及导致生殖健康的疾病。受计划生育等体制影响,国内对生殖健康的要求要高于国外。然而,目前我们的生殖健康形势却非常严峻。据不完全统计,我国平均每 8 对夫妻中就有一对遭遇生育困境,不孕不育人群比例上升至今天的 10%?15%。世界卫生组织预测,继心脑血管病和肿瘤之后,不孕不育将成为威胁人类健康的第三大疾病。”王晗如实阐述课题研究的意义。据他介绍,目前研究进展很顺利,2013 年已通过中期评估。课题组已寻找到生物钟基因紊乱与男性生殖障碍相关的直接证据;证实生殖轴相关激素、激素合成基因,均可从生物钟角度切入,调控其表达;他们也确认了人为改变环境,可致使猕猴生殖系统、生理周期紊乱的事实??

值得一提的是,因为王晗的国际背景,他在苏州大学建立起的团队也充满了“国际范儿”,团队成员外文写作和国际交流的能力都很强。在他和新团队成员的努力下,苏州大学生物钟研究中心已经在国际范围内打出了“名片”,先后有多名世界著名生物钟研究专家学者,纷纷来到苏州考查、交流研究成果、协商合作事宜。2015 年和 2016 年,将分别有亚洲和世界最高规格的生物钟研究专业会议在苏州召开,由王晗主持。“以前都是我们到国外开会,现如今我们也让国外同行到我们国家开会,让他们也来尝一尝倒时差的滋味儿!”王晗不忘拿自己的研究对象幽默一番。

“有朋自远方来”,如今落户苏大的王晗希望能有更多的有志之士加入到他们的团队中来,从而将自己一手创办的苏州大学生物钟研究中心进一步打造成一个国际一流的生物钟研究平台,形成一支具有国际影响力的优秀创新团队。他希望有更多人来一起品尝揭开生命奥秘那“最原始、最单纯的快乐”。

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换一换

已经2017年了,不知道结果查出来没。。。

在这个研究中他们如何保证针灸的穴位及针法是适合每个患者的证型。希望能推荐原文论著。

炎症和细菌病毒有关,也和热有关,所以夏天容易有口腔溃疡。其它季节只要不吃过多热性强的食物,口腔就安全了。辣椒,龙眼,羊肉等热性强的食物,吃到一定的量就觉得喉咙不输服。还有就是很热的汤,烫伤了口腔粘膜,

希望是真的啊唉太煎熬人了快点来释放我们吧

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