【行业动态】结合基因编辑 CRISPR 技术,2.0 版 CAR- T 照亮治癌之路

来源:中泰证券 / 作者: / 2016-02-11
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基因编辑 CRISPR 技术: 划时代的“上帝之手”, 攻克癌症等难治病。(1)第三代基因编辑技术 CRISPR 是来自细菌的天然基因编辑工具, 可高效精确地插入、剪切和改写基因; 与第一代 ZFN 和第二代 TALEN 技术相比, 具备低脱靶率、高效 (剪切效率是 TALEN 的 100 倍)、经济实惠 (从 5000 美元降低到 30 美元)、应用范围广 (全部基因组) 等明显优势, 是基因编辑领域突破性的进展。(2) 由于其突破性的技术进展,CRISPR 技术目前已研究应用于遗传缺陷、癌症、艾滋病等难治病领域, 并取得多项惊人成果, 未来想象空间无限大。(3) 完善的工具库 + 技术不断进步 + 排他性授权等几大因素构成的高效生态系统将促进领域爆发式发展。(4)商业化成功,IntelliaTherapeutics、EditasMedicine 和 CRISPRTherapeutics 等基因编辑公司专注于 CAR- T 疗法和免疫缺陷病。从技术难度和产业趋势预判, 模式小鼠 - 肿瘤 - 遗传缺陷病 - 其他疾病是 CRISPR 落地步骤。其中, 二代 TALEN 应用于 CAR- T 已有临床基础且 CAR- T 公司与 CRISPR 公司合作成为趋势, 因此我们判断三代 CRISPR 借助技术替代趋势也将最早落地 CAR- T 领域。

CAR-T:CRISPR 技术最早落地领域,CRISPR 助力 CAR-T2.0 升级版。CAR- T 是目前疗效最显著的肿瘤细胞疗法, 通过不断增加 CAR 元件的胞内信号分子数目已发展至第四代, 与传统非特异性的 DC 细胞疗法等相比具备特异性强、疗效显著、副作用低的优点, 在血液癌中疗效显著。诺华和 JUNO 的拳头产品在淋巴性白血病上均达到 90% 以上临床缓解率。但我们认为目前的 CAR- T 疗法只能称之为 1.0 版本, 因为这些改进都无法解决 CAR- T 疗法存在的副作用 (细胞因子释放综合征、脱靶毒性) 以及应用难点(实体瘤治疗效果较差、无法现货供应)。而 CRISPR 技术突破性的进展使得其可高效多点地定向编辑 T 细胞, 有效解决现有 CAR- T 疗法的副作用剧烈、实体瘤效果较差、个体疗效差异大以及难商业化等问题, 助力 CAR-T2.0 升级版,CRISPR 技术应用到 CAR- T 疗法成为必然。我们判断, 结合 CRISPR 技术的 CAR- T 疗法将成为下一代 CAR- T 疗法的主流发展方向, 有望迅速推进临床试验并实现工业化生产。

肿瘤治疗刚需 + 传统疗法替代促进 CAR- T 市场高景气度。不断上升的肿瘤患病率和死亡率推动着肿瘤药物市场的发展, 中国 2014 年的肿瘤药物市场规模达到 837.65 亿元,2011-2014 年复合增速达到 12.6%。而 CAR- T 疗法的显著疗效使其在对传统疗法的替代上占据优势, 刚需 + 传统疗法替代将双轮驱动 CAR- T 市场的不断扩容。纳斯达克市场 CAR- T 公司股票的优异表现 (JUNO60% 涨幅,TTM) 也印证其高景气度。

他山之石: 国外 CAR- T 疗法巨头纷纷携手基因编辑公司, 抢占下一代 CAR- T 疗法先机。CAR- T 疗法行业的参与者已经意识到 CAR- T 和 CRISPR 技术结合是必然趋势。目前几乎所有的 CAR- T 疗法公司都和基因编辑公司开展合作, 包括诺华、Juno 和 Cellectis 在内的 6 家 CAR- T 疗法企业与 IntelliaTherapeutics、EditasMedicine 和 CRISPRTherapeutics 等基因编辑公司强强联合, 开发结合基因编辑技术特别是 CRISPR 技术的 2.0 版 CAR- T 疗法。目前已有二代基因编辑技术结合 CAR- T 成功案例, 且 CAR- T 公司大多与 CRISPR 公司签订发展 2.0 版 CAR- T 的巨额合作协议, 我们认为未来 1 - 2 年内三代 CRISPR 技术与 CAR- T 疗法结合并成功进入临床是大概率事件。

基因编辑行业领导者 Editasmedicine:Editasmedicine 是由张峰等在 2013 年创立的主攻利用 CRISPR/Cas9 技术治疗多种疾病的生物医药公司。A 轮和 B 轮分别融资 0.43 亿美元和 1.2 亿美元, 投资者包括 GoogleVentures 等。2016 年 1 月, 公司提交纳斯达克挂牌上市申请。公司专注于开发基于 CRISPR/Cas9 技术在肿瘤和遗传缺陷病等方面的疗法, 目前已经开展的项目包括:(1)和 JUNO 合作开发 2.0 版 CAR- T 疗法;(2)推进 2017 年展开针对雷伯式先天黑内障的临床研究;(3)其他基因性疾病, 比如镰型细胞性贫血症、角膜疱疹等。

结合基因编辑技术的 CAR- T 疗法成功案例:Cellectis 公司开发的结合 TALEN 技术 (第二代基因编辑) 的异体 CAR- T 疗法 UCART19 定向敲除 TCR-α基因 (可降低 GVHD)、CD52 基因(使细胞对 alemtuzumab 耐药)、RQR8(自杀基因, 可增加细胞对 rituximab 的敏感性), 已经成功治愈了一例复发性急性淋巴细胞白血病(ALL) 患儿, 证明了基因编辑技术和 CAR- T 疗法结合的可行性。并且, 基因编辑技术通过实现异体疗法将 UCART19 的价格降低到 5 -10 万美元, 仅为一般 CAR- T 疗法的 1 /5。目前其作为第一个异体 CAR- T 疗法将要进入临床Ⅰ期, 有望率先实现商业化。公司股价在该疗法成功治愈患者和完成 GMP 生产时分别上涨超过 20%, 充分说明市场对基因编辑技术和 CAR- T 疗法结合的期待。

国内 CAR- T 疗法现状: 技术领先但临床进展慢 (Ⅰ期), 重点关注具备技术领先优势 (结合 CRISPR 技术、临床进展、适应症和靶点) 的企业。国内 CAR- T 疗法在技术上处于世界领先水平 (三 / 四代 CAR-T), 但是临床进展最快的也仅在Ⅰ期阶段。CAR- T 疗法作为一种新型的诊疗手段, 归根到底是技术驱动企业发展。参考国外 CAR- T 疗法企业的发展路径, 研发型企业 (如 JUNO、KITE) 和大型药企 (诺华、辉瑞等) 最终都是以 CAR- T 疗法技术为核心竞争力, 技术更好则可能获得更好的临床效果和更早获批上市, 独享巨大市场。因此, 我们认为可以从结合 CRISPR 技术、临床进展、适应症和靶点等几个方面来评价国内涉及 CAR- T 疗法的企业的技术水平从而确定投资思路。(1) 结合 CRISPR 技术: 企业如果有 CRISPR 技术储备, 那么就有可能开发疗效更好的 2.0 版 CAR-T, 领先其他企业。(2) 临床进展: 进展最快意味着具有较大可能抢先进入市场从而率先建立品牌优势和独占市场份额。(3)适应症: 目前 CAR- T 疗法在实体瘤的治疗方面仍然进展较慢, 基本处于临床前阶段。率先推进 CAR- T 疗法在实体瘤领域的研究和临床进展的企业具备先发优势。(4)靶点: 目前 CAR- T 疗法主要涉及的靶点为 CD19、CD22 等 B 淋巴细胞表位。新靶点的开发和储备可以抢占新的临床适应症和新的细分市场, 看好具备多靶点储备的企业。此外, 鉴于我国 CAR- T 疗法多数处于自体疗法阶段,T 细胞本身的活性对于 CAR- T 的改造和后续的治疗效果较为关键, 在这个逻辑下我们认为产业上游的免疫细胞储备企业也具备一定的发展机会。

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换一换

哪里可以做这个检查?现在技术成熟了吗?

希望获得关于植物基因编辑最新技术,如高彩霞老师刚刚在Nature Commnication 上发表的文章,以及陈其军老师实验室工作。

我爸爸也是帕金森综合症,但愿研究成功的日期可以缩短,缩短,缩短

我比较关注植物上的基因编辑技术的一些前沿技术,我自己也在做这方面。

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