Nature 重磅!华西医院将开展全球首个 CRISPR 人体试验,宣战肺癌

来源:生物探索 / 作者: / 2016-07-22
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近几年,全球科学界和产业界都在积极推动 CRISPR 相关的临床试验。究竟哪个团队能够在全球开展首个 CRISPR 临床试验竞争非常激烈。张锋、Jennifer Doudna、Carl June 等大牛一直在“你追我赶”。然而,这一领域的格局或许要被一批“默默无闻”中国科学家改写了!

7 月 21 日,据 Nature 官网消息,中国科学家将开展全球首个 CRISPR 人体试验。四川大学华西医院肿瘤学家卢铀教授研究小组计划在今年 8 月启动这一临床试验,利用 CRISPR 技术编辑的 T 细胞治疗化疗、放疗以及其它疗法治疗无效的转移性非小细胞肺癌患者。7 月 6 日,这一临床试验获得了医院审查委员会的伦理批准。

试验如何做?

技术

卢铀教授带领的研究小组将从患者的血液中提取出 T 细胞,然后用 CRISPR/Cas9 技术敲除 PD- 1 基因。该基因是人体免疫反应的关键开关,删除它能够恢复 T 细胞的抗肿瘤能力。经 CRISPR 编辑后的 T 细胞在实验室中扩增后,再回输到患者血液中。研究小组希望,经过改造的 T 细胞经过血液循环能够回到癌症部位。

安全性

研究小组将在 10 名患者中测试 3 种不同剂量方案的治疗效果。试验将先在 1 名患者中启动,研究小组将密切监测这一疗法可能带来的副作用。之后接受治疗的患者剂量将逐渐增加。华西医院的肿瘤学家 Lei Deng 表示,I 期试验最重要的是测试试验方法的安全性。

局限

众所周知,脱靶效应是 CRISPR 技术在应用上重要的限制因素。如果编辑了错误的基因将会产生潜在的有害影响。Lei Deng 透露,参与这项试验的成都美杰赛尔生物科技有限公司(Chengdu MedGenCell)将负责验证编辑后的 T 细胞,确保 CRISPR 技术编辑了细胞中的正确基因。

为何选择敲除 PD- 1 基因?

目前,在火爆的癌症免疫疗法领域,PD- 1 是非常热门的靶点。FDA 已经批准了两款靶向 PD- 1 的免疫检查点抑制剂,分别为 BMS 公司 Opdivo 的和默沙东的 Keytruda。其中,Opdivo 已“拿下”4 个适应症,包括黑色素瘤、肺癌、肾癌以及经典型霍奇金淋巴瘤;Keytruda 获批的适应症包括黑色素瘤和肺癌。

据悉,这两款明星 PD- 1 产品还有望获批用于治疗其它类型的癌症,包括膀胱癌、头颈癌等。值得注意的是,尽管 PD- 1 抗体为多种癌症治疗带来了新的希望,但其实很难预测这些抗体阻断 PD- 1 和激活免疫响应的程度。

优势

相比之下,通过敲除基因的方式阻断 PD- 1 确定性更强;同时,细胞增殖能够增加响应的机会。纪念斯隆凯特林癌症中心从事免疫疗法临床研究的 Timothy Chan 认为,这种方式将比 PD- 1 抗体更有效。

担忧

不过,Chan 也表达了他对这一试验的担忧。因为这一试验编辑的 T 细胞参与了多种多样的免疫反应,他担心这种疗法会诱导过度的自体免疫反应。如果这种情况发生,T 细胞会攻击肠道或者其它正常组织。

方案

对于如何解决这一问题,Chan 也给出了他的建议。他认为,研究小组可以选择从肿瘤部分获取 T 细胞,因为这些 T 细胞准备好特异性攻击癌症。

大牛 Carl June:我并不惊讶

目前,有大量利用其它基因编辑技术的临床试验已获批准,其中包括了一项由宾夕法尼亚大学的 CAR- T 大牛 Carl June 领导的帮助患者对抗 HIV 的试验。此外,Carl June 领导的利用基于 CRISPR 的 CAR- T 技术治疗骨髓瘤、黑色素瘤和肉瘤患者的临床试验在今年 6 月引起了全球科学界的关注。

目前这一试验已经获得美国 NIH 下属 Recombinant DNA Advisory Committee 的批准,但仍需要美国 FDA 以及大学审查委员会为这一试验“开绿灯”。研究人员称,这项试验预计在今年年底启动。

相比而言,中国科学家团队的这一试验设计思路与 Carl June 领导试验非常相似。但 Carl June 领导的试验涉及对 3 个基因的操作,包括敲除 PD- 1 基因和一个 T 细胞受体编码基因,以及插入一个基因。

Carl June 表示,中国团队的这一进展是非常令人兴奋的进步,对此他并不惊讶。他说:“中国高度重视生物医学领域的研究。”

中国在 CRISPR 领域的多个“第一”

日本北海道大学生物伦理学家 Tetsuya Ishii 表示,中国在 CRISPR 领域一直行动很快,但有时可能太快了。事实上,这两年,中国在 CRISPR 领域已经创造了多个“第一”,如第一个编辑人类胚胎,第一个 CRISPR 编辑猴子。

据悉,这一审查过程历时半年,团队投入了大量的时间和人力资源,包括与医院内部审查委员会(IRB)的密切沟通。卢铀教授说:“NIH 对其它 CRISPR 临床试验的批准增强了我们自己以及 IRB 对这一研究的信心。我希望我们是第一个。但更重要的是,我希望我们能够从试验中获得积极的数据。”

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