Nature:神经元清除垃圾的新途径——exopher

来源:生物探索 / 作者: / 2017-02-13
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错误折叠蛋白质的毒性和线粒体功能障碍是多种年龄相关的神经退行性疾病如阿尔兹海默症的促进因素之一。神经元为了保持健康,必须防止错误的蛋白质及有缺陷的细胞器(如线粒体)聚集在细胞内。因此,神经元将相当一部分细胞资源用于伴侣分子,蛋白质降解,自噬,线粒体蛋白质稳态及线粒体质量中,以及时清理细胞内的 “垃圾”。

近日,一项在秀丽隐杆线虫中进行的研究发现,神经元具有一种新的垃圾清除机制:神经元可排出一种名为 exopher 的巨大的膜泡(直径 4 微米),这些膜泡里填充着聚集蛋白和损伤的细胞器(包括线粒体)。论文的通讯作者之一是爱因斯坦医学院神经科学系的教授 David H. Hall 博士,这一研究发表于 2 月 8 日的 Nature 上。

Exopher 排出错误折叠爱蛋白和损伤线粒体

研究人员发现,抑制蛋白质降解途径,如自噬和蛋白酶体,将增强 exopher 的产生。当线虫神经元被诱导表达高水平的神经毒性亨廷顿蛋白时,与对照组相比,它们明显产生更多的 exopher。而诱导神经元表达另一种毒性蛋白(与阿尔茨海默病相关的淀粉样蛋白)也产生类似的结果。

更重要的是,在毒性蛋白的应激条件下,神经元生成 exopher 后能够更好地行使功能。例如,当线虫表达进行性损害触觉的蛋白质时。在这些线虫的中年时期,与对照组相比,那些早年产生 exopher 的线虫触觉感受神经元的触觉敏感性更高。

此外,exopher 也可以排除损伤线粒体,研究人员可以通过应激,损伤或损害线粒体质量来诱导 exopher 的产生。例如,保护线粒体基因存在缺陷时,线虫神经元 exopher 生产就会增加。

Exopher 在维持蛋白质稳态过程中有重要意义

Exopher 及其所携带的垃圾在被排出神经元后会去往何处呢?电子显微镜数据表明,至少有一些物质被线虫的皮下组织临近的细胞降解。但是一部分 exopher 物质进入线虫体腔,并被远处的细胞中发现。如果人类神经元拥有相似的 exopher,研究人员提醒,这种潜在有毒物质的转移可能会对神经疾病产生影响。

最近的研究结果表明哺乳动物神经元可以排出与阿尔茨海默病,帕金森病和朊病毒疾病相关的蛋白质聚集。一旦被神经元排出,这些聚集体可被其他细胞摄取,这可能正是脑中疾病损伤扩散的方式。

研究人员认为,exopher 是一个十分保守机制,它构成神经元蛋白质稳态和线粒体质量控制系统中的基本分支,但在此之前这一机制都未被了解。exopher 功能失调或随年龄减少可能是导致神经退行性疾病和大脑衰老的罪魁祸首之一。

参考资料:

C. elegans neurons jettison protein aggregates and mitochondria under neurotoxic stress

Newly found mechanism for protecting neurons could underlie brain disease

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