Nature:白血病的”阅读器“蛋白

生物 360 / MEI / 2017-03-02
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急性骨髓性白血病(AML)是在骨髓和血液细胞中快速生长的一类癌症,正如我们上下班时需要识别员工证一样,ENL 蛋白以同样的方式为 AML 的治疗打开了新大门。来自德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的一项研究的结果揭示了 ENL 促进了白血病的进展,相关论文于 3 月 1 日发表在《自然》杂志上。

染色质凝聚、松弛结构的形成,以及开放、闭合等状态的转换提供了一种超越 DNA 序列本身的调控机制,即表观遗传调控。肿瘤细胞通常利用表观遗传调控机制激活癌基因表达程序。

组蛋白修饰是一类表观遗传调控过程,其被认为构成一类超越基因序列的“组蛋白密码”,控制着遗传信息的组织层次及其在染色质层面的解读。通过阅读器蛋白识别组蛋白修饰是癌症基因表达程序激活过程的关键。

表观遗传阅读器一直是表观遗传学领域的研究热点。组蛋白修饰,作为识别特异性修饰的阅读器蛋白的停靠位点,影响了下游生物学结果。组蛋白乙酰化是一类组蛋白修饰,与基因活化关系密切。虽然已经鉴定了许多这样的阅读器蛋白用于甲基化(一种组蛋白修饰),但目前为止,为人所知的组蛋白乙酰化“阅读器”却很少。

YEATS 结构域已被证明是一类组蛋白乙酰化修饰“阅读器”。而 ENL 蛋白包含 YEATS 结构域,因此,正如扫描仪读取身份证上的数据一样,ENL 可识别组蛋白乙酰化的密码数据。

研究团队使用 CRISPR 工具敲除了白血病细胞中的 ENL,使之无法读取到组蛋白乙酰化的数据,从而抑制癌症基因的表达。

“我们的研究表明,ENL 是 AML 疾病维持所需,”研究的通讯作者,表观遗传学和分子致癌研究的副教授 Xiaobing Shi 博士说, “ENL 的敲除导致了抗白血病效应,抑制了白血病细胞在体内与体外的生长。值得注意的是,破坏 ENL 的功能进一步使白血病细胞对 BET 抑制剂致敏。”

这项新研究表明,ENL 蛋白促进了 AML 的进展。用 BET 溴结构域抑制剂的一类实验药物治疗 ENL 可能是有效治疗 AML 的方式。

“靶向表观遗传阅读器代表了一类我们认为具有临床前景的抗癌治疗思路,”论文的第一作者,表观遗传学和分子致癌作用研究助理教授 Hong Wen 博士说, “我们的研究表明 ENL 是一种调节致癌程序的染色质阅读器,因此,可以将 ENL 建立为 AML 的潜在药物靶点。”

参考资料:

1.ENL links histone acetylation to oncogenic gene expression in acute myeloid leukaemia

2.MD Anderson study ties protein 'reader' ENL to common leukemia

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