违背直觉!癌细胞为了快速壮大队伍,“简化”基因序列

来源:生物探索 / 作者: / 2017-06-25
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6 月 22 日,《PLoS Genetics》期刊发表一篇题为“Ribosomal DNA copy number loss and sequence variation in cancer”的文章,揭示癌细胞为便于扩增而“简化”基因组的现象。

来自于斯托瓦斯研究所(Stowers Institute)的科学家们以以人类和小鼠细胞为材料发现,癌细胞基因组会丢弃重复序列——删减核糖体 DNA 的拷贝数。虽然这一“精简”能够让细胞更快地复制,但是它会减弱细胞应对 DNA 损伤的能力。

核糖体 DNA

核糖体负责生成蛋白质,是细胞内的蛋白质“生产车间”。核糖体 DNA 在正常细胞和癌变细胞中都发挥着重要作用,它们负责编码核糖体 RNA(rRNA),从而构成核糖体的基本结构。虽然很重要,但是这些重复序列常常被忽略。

少数围绕核糖体 DNA 的研究文章已经表明,核糖体 DNA 的拷贝数一直在变化。斯托瓦斯研究所的 Jennifer L. Gerton 研究员考虑到癌细胞需要无限增殖,推测它们可能需要更多的核糖体 DNA 拷贝数。

让研究团队意外的是,研究结果与当初的设想相反!

癌症基因组“违反直觉”

Gerton 团队分析了 8 种不同癌症的基因组信息。文章第一作者 Baoshan Xu(曾是 Gerton 课题组的博士后,现在中山大学任职)和 Hua Li 博士从 8 种癌症中挑选了 162 名患者,采集他们的正常细胞和癌细胞,通过计算机算法计算细胞内核糖体 DNA 的拷贝数。其中有 5 种癌症,两类细胞(正常、癌变)的核糖体 DNA 拷贝数没有差异。另外 3 种,癌细胞中核糖体 DNA 拷贝数明显少于正常细胞。

为了进一步证实这一结果,他们与 Linheng Li 研究员、John Perry 助理研究员合作以小鼠的正常和癌变细胞为材料,采用一种更为复杂的技术——微滴式数字 PCR 计算细胞内核糖体 DNA 拷贝数。结果与人类细胞一致。这些癌变细胞某种程度上经过多次扩增,生成更多的核糖体 RNA 和蛋白质,但是它们的核糖体 DNA 拷贝数却减少了。

Gerton 说:“癌症基因组以一种违反直觉的方式运作。我们原先认为,复制的压力会导致拷贝数的扩大,从而确保更多的 DNA 被转录形成 RNA。但是事实却与我们想象得相反,”

基因组“简化”的代价:癌细胞对 DNA 损伤更敏感

Gerton 认为:“损伤 DNA 的药物常常用于治疗癌症,但是我们并不清楚为什么他们会选择性地杀死癌细胞。我们的研究结果表明,核糖体 DNA 多拷贝的删减会造成基因组不稳定,从而让细胞对化疗药物更敏感。”

他推测,癌细胞基因组的“去繁从简”需要付出代价。之前针对芽殖酵母的研究表明,核糖体 DNA 拷贝数的减少会导致基因组对 DNA 损伤异常敏感。那么,高等细胞是否也如此?Gerton 团队用 4 种不同的抗癌药物(损伤 DNA)处理基因组简化过的癌细胞,结果显示,与正常细胞相比,癌细胞确实对 DNA 损伤更敏感。

为什么 DNA 拷贝数会减少?研究人员推测是为了更快地扩增。目前,他们正在验证这一假设。

参考资料:Cancer cells may streamline their genomes in order to proliferate more easily

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