《Nature》:再次改写教科书!科学家发现骨骼能够分泌与大脑交流的激素,骨骼作为沉默旁观者的时代结束了!

来源:奇点网 / 作者:王新凯 / 2017-07-03
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人体结构之复杂精妙,简直不可思议!各个器官和组织之间,不仅有血管和神经构建的“交通网络”和“通信网络”,而且内分泌腺分泌的各种激素,如同无数遥控指令,维持着整个机体的和谐稳定。

尽管如此,骨骼和大脑之间好像也是“鸡犬之声相闻却老死不相往来”。但是,最近科学家发现它们竟然真的扯上了牵连!

哥伦比亚大学医学中心的研究人员发现,骨细胞分泌的 LCN2 蛋白,不仅能够诱导胰岛素分泌,而且可以穿过血脑屏障,作用于下丘脑并抑制食欲!这一发现不仅证明了骨骼的内分泌功能,而且揭示了一种此前未知的食欲调节机制。相关成果发表于今年三月份的《自然》杂志 [1]。

一直以来,骨骼都被视为是一种具有支持、保护和运动等功能的惰性器官,从生到死,骨骼默默无闻地承受着“生命的重量”,直到身体变成一堆白骨时它才怒刷了一波存在感!最近几年,研究人员逐渐发现,骨骼其实还是一个多功能的内分泌器官。由成骨细胞(骨形成的主要功能细胞)分泌的骨钙素,通过循环系统到达胰腺后,能够影响小鼠β细胞增生和促进胰岛素分泌,并增加细胞对胰岛素的敏感性 [2]。研究人员甚至发现,骨钙素能够刺激睾丸中睾酮的释放,对于生殖和骨质密度产生重要影响 [3]!

另外也有研究表明,骨组织分泌的成纤维细胞生长因子 23(FGF23),能够通过循环系统,作用于肾脏以调节磷酸盐代谢。在肾功能衰竭、癌症和一些遗传性疾病(包括遗传型佝偻病,又称为 X - 连锁低磷酸盐血症)的患者中,FGF23 水平飙升导致机体磷酸盐水平急剧下降,最终导致骨骼畸形的发生 [4]。

这些对于骨钙素和 FGF23 的研究,也为科学家们发现更多有关骨骼的内分泌功能提供了思路和线索。哥伦比亚大学医学中心生理学家 Stavroula Kousteni 博士说:“我们认为还有其它的骨激素参与代谢调节,因为通常其他内分泌器官影响代谢都需要多种激素。”

Kousteni 博士之前通过实验发现 [5],成骨细胞 FoxO1(负调控脂肪形成的转录因子)基因缺陷的小鼠会表现出吃得更少,体重下降,并且发现这种情况下成骨细胞表达出高量的脂质运载蛋白(LCN2)。LCN2 以前一直被认为是一种脂肪因子(脂肪组织分泌的小信号分子)。现在来看,骨骼也可能与 LCN2 的产生有关。

为了确定 LCN2 的主要起源,这次研究人员设计了一个实验,分别敲除小鼠成骨细胞和脂肪细胞中的 LCN2 基因,结果发现,小鼠血液中 LCN2 水平分别降低了 67%和 27%。研究人员进一步分析了所有组织中的 LCN2 表达,最终确定骨骼为 LCN2 表达的主要器官,并且骨骼中的表达水平至少高于脂肪组织十倍。

野生型小鼠指定组织中 LCN2 表达水平的实时 PCR 分析

果然,骨骼通过分泌 LCN2,使其扮演激素的作用,参与了调控机体的能量代谢。但是,LCN2 的作用靶点又是哪里呢?

研究人员发现,敲除了成骨细胞 LCN2 基因的小鼠,葡萄糖耐量(机体对血糖浓度的调节能力)和胰岛素敏感性大幅降低,与野生型小鼠相比,给予葡萄糖后小鼠胰岛素分泌水平降低了 50%,β细胞数量也出现了减少。而敲除了脂肪组织 LCN2 基因的小鼠并未出现类似的变化。

另外,缺乏 LCN2 的小鼠在饮食方面也出现了变化。3 周龄的小鼠食物摄入量增加了 23.7%,3 个月大的小鼠食物摄入量增加了 16.4%,小鼠整体表现出性腺肥大(16.5%),总脂肪量(19.6%)和体重(5%)增加。在野生型小鼠实验中,发现进食后 1 - 3 小时后,小鼠血液中的 LCN2 含量升高了 3 倍,并且不再“积极”进食。而缺乏 LCN2 的小鼠,在喂食 2 小时后,仍具有 2 倍高的食物摄取速率。

也就是说,正常的小鼠在饱餐一顿后,吸收的营养会被成骨细胞感知,然后成骨细胞分泌了大量的 LCN2 做出应答,告诉你“不要再吃了”!而如果成骨细胞不能分泌 LCN2,机体则将一直有食欲。

难不成,成骨细胞分泌的 LCN2,还影响了大脑产生食欲?

没错,研究人员进一步研究发现,LCN2 能够穿过血脑屏障,作用于位于下丘脑的黑皮质素 4 受体(MC4R),并激活 MC4R 依赖性的厌食(食欲抑制)通路。

成骨细胞分泌的 LCN2 激素,通过循环系统作用于大脑中的受体,抑制食欲

MC4R 能够调节啮齿动物和人类的食物摄入、能量代谢和体重。据以往研究,人类 MC4R 突变占到儿童肥胖的 5%,占成年肥胖的 0.5%-2.5%,而小鼠中 MC4R 的缺失则会导致嗜食性肥胖症 [6]。

至于骨骼为何“操心”能量代谢,并“出手”干预食欲,研究人员表示还不得而知。但这一结果已经扩大了人们对食欲控制以及骨骼内分泌作用的理解,并将 LCN2 鉴定为作用于 MC4R 抑制食欲的骨源激素,也为治疗肥胖、2 型糖尿病和其它代谢性疾病提供了新的线索。

大家也许会说,调节机体血糖和能量代谢的因素那么多,骨钙素和 LCN2 能算老几?诚然,目前对于骨骼分泌的 LCN2 及其它激素作出任何明确的表态还为时过早,更不用说医疗影响。

但是正如美国缅因州斯卡伯勒分子医学中心骨骼内分泌学专家 Clifford Rosen 所说 [6],“研究发现了我们之前忽视的东西,有一点很清楚,骨骼作为一个沉默旁观者的时代已经结束了。”参考资料:

[1]Mosialou I, Shikhel S, Liu J M, et al. MC4R-dependent suppression of appetite by bone-derived lipocalin 2[J]. Nature, 2017, 543(7645): 385-390.

[2] Lee N K, Sowa H, Hinoi E, et al. Endocrine regulation of energy metabolism by the skeleton[J]. Cell, 2007, 130(3): 456-469.

[3] Oury F, Khrimian L, Denny C A, et al. Maternal and offspring pools of osteocalcin influence brain development and functions[J]. Cell, 2013, 155(1): 228-241.

[4] Liu S, Zhou J, Tang W, et al. Pathogenic role of Fgf23 in Hyp mice[J]. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, 2006, 291(1): E38-E49.

[5] Rached M T, Kode A, Silva B C, et al. FoxO1 expression in osteoblasts regulates glucose homeostasis through regulation of osteocalcin in mice[J]. The Journal of clinical investigation, 2010, 120(1): 357.

[6]Larsen L H, Echwald S M, Sørensen T I A, et al. Prevalence of mutations and functional analyses of melanocortin 4 receptor variants identified among 750 men with juvenile-onset obesity[J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2005, 90(1): 219-224.

[7]https://www.sciencenews.org/article/bones-make-hormones-communicate-brain-and-other-organs?mode=topic&context=87&tgt=nr

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换一换

我相信是严肃的文章。相信后按照这个去做一段时间。

真的有这种药上市了吗?患者到哪里医治

这题目取得,直接说让人类灭亡得了

是不是要多吃酸奶,使肠道菌群合理

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