《自然》子刊:惊喜!科学家发现特殊免疫细胞让肺癌患者 10 年死亡率最高降低 60%

来源:奇点网 / 作者: / 2017-07-10
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近年来,免疫治疗火速发展,显著改善了癌症,特别是晚期癌症患者的生存。然而,遗憾的是,免疫治疗对于实体瘤来说,只对大约 30% 左右患者有效(1),而对于超级难治的肺癌患者来说,有效率就更低了,仅 19%(2)。

并且,目前尚无有效的方法,来判断患者是否对免疫治疗药物敏感,这样不仅会使患者耗费大量钱财,而且还会耽误患者的最佳治疗时机。对患者而言,更是雪上加霜。如果能提前判断患者对那些免疫治疗药物有效,那么免疫治疗就可以更好的为患者服务了。而现在,癌症患者看到了希望。

今年 6 月份,南安普敦大学拉霍亚过敏与免疫研究所 Christian Ottensmeier 教授的团队发现了一种 T 细胞亚型,组织常驻记忆 T 细胞(TRM)对机体免疫系统的影响。研究表明,大量存在这种细胞的患者,有 60% 活到了近 10 年(3),要知道,在免疫治疗兴起之前,肺癌患者的平均生存期仅 1 年(2)。并且,研究人员还发现,不同患者,其肿瘤组织中的杀伤性 T 细胞会表达不同的免疫检查点蛋白。所以,有的癌症患者才会对免疫治疗不响应。这一发现发表在《自然免疫学》杂志上。

Ottensmeier 教授

这两个重大的发现还得从“尴尬的”免疫治疗说起。对于多种癌症来说,由于免疫治疗的良好效果,已经逐渐取代以前的治疗手段,成为多种癌症的标准治疗方案(4),但是,尴尬的是,许多患者对免疫治疗不响应,这引起了许多学者的好奇,他们想知道原因。

Ottensmeier 教授也想知道其中的具体原因。而 Ottensmeier 教授的想法很简单,既然免疫治疗的关键是促进杀伤性 T 细胞进入肿瘤组织,对抗癌细胞。也就是说,免疫治疗效果越好,进入肿瘤组织中的杀伤性 T 细胞越多。而且,之前的研究也表明,患者肿瘤组织中杀伤性 T 细胞(TIL)越多,预后越好(5)。

所以,对接受相同免疫治疗的不同患者的 TIL 进行系统的研究,有可能会找到线索。于是,Ottensmeier 教授便从 36 名初次接受免疫治疗的早期肺癌患者肿瘤组织中提取了杀伤性 T 细胞,并利用二代测序技术对这些细胞的 RNA 进行了系统的分析。 Ottensmeier 教授通过对比不同患者肿瘤组织中的杀伤性 T 细胞的基因表达,发现,不同患者肿瘤组织中的杀伤性 T 细胞表达的免疫检查点蛋白是有区别的。例如,有些患者会同时高表达四种免疫检查点蛋白(PD-1, TIM-3, LAG-3 and CTLA-4),而其他患者可能只表达其中的两种,三种,甚至仅仅一种。

免疫治疗神药,PD- 1 抑制剂 Ketruda

这一发现不仅解开了 Ottensmeier 教授心中的疑惑,即为什么相同的免疫疗法对于不同的患者,具有完全不同的效果,同时也为临床患者的免疫治疗提供了指导。

正如 Ottensmeier 教授所说:“这些是非常令人兴奋的结果,这是我们第一次在作出治疗决定之前,就可以明确预测患者能从哪些药物中获益。到目前为止,使用免疫治疗,没人知道患者是否会受益,新的发现使这一激动人心的疗法更进了一步”(6)。虽然,这一发现已经很让 Ottensmeier 教授很兴奋了。但是,Ottensmeier 教授还不满足,因为,Ottensmeier 教授心中还有一个问题没有解决,就是为什么 TIL 越多,患者的预后就越好呢?

Ottensmeier 教授对比了杀伤性 T 细胞含量高(TILhi)和含量低(TILlo)的肿瘤组织中杀伤性 T 细胞的基因表达。发现了 109 个表达不同的基因。TILhi 的肿瘤组织中,T 细胞表达免疫检查点蛋白的基因显著上调,如 PD- 1 等。然而,癌细胞不是可以利用杀伤性 T 细胞表达的 PD- 1 蛋白逃避免疫系统的追杀么?

虽然癌细胞可以利用免疫检查点蛋白来抑制杀伤性 T 细胞活性,但是,之前的研究表明,它们也能激活抗原特异性 T 细胞识别和杀死癌细胞(7)。而且,研究人员也在 TILhi 的肿瘤组织中,也观察到了相应的抗原特异性 T 细胞含量的增加。表明,TILhi 的肿瘤组织,会增加免疫检查点蛋白的含量,但是这些蛋白质不是用来抑制杀伤性 T 细胞的,而是激活抗原特异性 T 细胞识别和杀死癌细胞的。

而在 TILhi 的肿瘤组织中被大量激活的抗原特异性 T 细胞中,Ottensmeier 教授还意外的发现,一种新的 T 细胞亚型,组织常驻记忆性 T 细胞(TRM)也被显著激活。并且,TILhi 的肿瘤组织中 TRM 含量明显多于 TILlo,那么这种细胞有什么特别的呢?

与 TRM 的功能相比,组织常驻记忆性 T 细胞这个名字太低调了。作为 T 细胞的一种亚型,TRM 不仅能自己分泌干扰素,召集循环 T 细胞,诱发强烈的免疫反应对抗肿瘤。还能进一步分泌一些促使机体淋巴结中的 T 细胞进入肿瘤组织的物质,召集淋巴结中的 T 细胞对抗肿瘤。这还不算完,TRM 还能分泌促进杀伤性 T 细胞增殖的细胞周期蛋白。另外,它还可以合成一些蛋白质来显著增强杀伤性 T 细胞对癌细胞杀伤力,并且还能解除肿瘤微环境对杀伤性 T 细胞的抑制。

左图,689 名患者中,不同含量(低,中,高)杀伤性 T 细胞(CD8)中不同含量(低,中,高)TRM 细胞(CD103)所占比例。右图,在杀伤性 T 细胞大量存在情况下,TRM 细胞含量对患者生存的影响

这一发现让 Ottensmeier 教授更加兴奋,连忙召集了 689 名早期肺癌患者,并对他们进行了长达 10 年的跟踪调查。发现,对于 TRM 细胞的大量存在,但是杀伤性 T 细胞含量低的患者,他们的死亡率降低了 34%。并且,对于两者含量都高的“幸运儿”,他们 10 年存活率竟高达 60%。除此之外,这种细胞还能预测患者的免疫系统是否能有效的对抗癌症(8)。

虽然,前面说到肿瘤组织中杀伤性 T 细胞越多,TRM 越多,可能是因为在样本数量较少时,二者成正相关。当样本数量较大时,就会出现一些例外,例如有些患者虽然杀伤性 T 细胞含量高,但是其 TRM 含量低。同时,如果患者肿瘤组织中只有杀伤性 T 细胞含量高的话,其死亡率也会降低 28%。虽然,有些患者可能体内没有高含量的 TRM。但是,也不要灰心,因为 Ottensmeier 教授正在研究让机体内 TRM 细胞更多表达的疫苗,从而更好的治疗肺癌这一难题。如果疫苗能成功,虽然不能治愈癌症,但是也能显著改善患者的生存,至少可以让人们不会再对肺癌那么恐惧。

参考资料:

1.Sharma, P. & Allison, J.P. Immune checkpoint targeting in cancer therapy: toward combination strategies with curative potential. Cell 161, 205–214 (2015).

2.Garon, E.B. et al. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer.N. Engl. J. Med. 372, 2018–2028 (2015).

3.Ganesan A P, Clarke J, Wood O, et al. Tissue-resident memory features are linked to the magnitude of cytotoxic T cell responses in human lung cancer[J]. Nature Immunology, 2017.

4.Drake, C.G., Lipson, E.J. & Brahmer, J.R. Breathing new life into immunotherapy: review of melanoma, lung and kidney cancer. Nat. Rev. Clin. Oncol. 11, 24–37 (2014).

5.Galon, J. et al. Type, density, and location of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome. Science 313, 1960–1964 (2006).

6.https://www.sciencedaily.com/releases/2017/06/170619120829.htm

7.Gros, A. et al. PD-1 identifies the patient-specific CD8+ tumor-reactive repertoire infiltrating human tumors. J. Clin. Invest. 124, 2246–2259 (2014).

8.https://eurekalert.org/pub_releases/2017-06/ljif-tif061617.php

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