Nature 子刊:治疗胰腺癌的新靶点

来源:药明康德 / 作者: / 2017-08-29
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胰腺癌 (pancreatic cancer)是非常致命的一种癌症,目前它是导致癌症死亡的第三大原因,而且胰腺癌对常规化疗的抗性非常强。日前,波士顿儿童医院 (Boston Children's Hospital) 的研究人员发现了治疗这一癌症的一个新靶点,那就是靶向肿瘤氮代谢通路中清除氮元素的酶。这项研究发表在近期的《自然》子刊《Nature Communications》杂志上。

胰腺导管腺癌 (pancreatic ductal adenocarcinoma, PDA) 是最常见的胰腺肿瘤,占胰腺肿瘤的 85%~90%。而肥胖已经被确认是 PDA 的重要风险因子,随着世界上肥胖人口的增多,PDA 的发病率也在逐渐增加。肿瘤通常需要对细胞的新陈代谢通路进行调整来满足它们迅速增殖的需求。那么肥胖患者身上的 PDA 在新陈代谢通路上有什么不一样呢? 这是波士顿儿童医院的研究人员想要了解的问题。

为此,研究人员将人类 PDA 细胞移植到肥胖和纤瘦的小鼠体内建立起异种移植癌症模型。他们发现胰腺肿瘤在肥胖小鼠内增长速度比在纤瘦小鼠内快很多。为了研究肥胖环境对 PDA 基因表达的影响,研究人员运用基因芯片 (microarray) 技术将肥胖小鼠和纤瘦小鼠中 PDA 的转录子组 (transcriptome) 进行了比较。他们发现在肥胖小鼠的 PDA 中与氮代谢 (Nitrogen Metabolism) 相关的基因表达量显著上升,其中包括一种称为 ARG2 的精氨酸酶 (arginase)。通常形式的精氨酸酶(ARG1) 在肝脏中表达,是催化生成尿素 (urea),排出氮元素并且消除氨(ammonia) 毒性的重要一环。ARG2 在肝脏以外的细胞线粒体中表达。肥胖小鼠的 PDA 中不但 ARG2 表达量显著增加,而且这些肿瘤中的尿素水平也与肝脏中的尿素水平类似,这表明尿素循环 (urea cycle) 代谢通路在 PDA 中非常活跃。

▲肥胖促发胰腺导管腺癌的分子学机制分析,ARG2 的精氨酸酶发挥了关键作用(图片来源:《自然》)

当研究人员在 PDA 细胞中敲低 ARG2 的表达水平后,他们发现在肥胖小鼠中的 PDA 中氨的积累显著增加,同时肿瘤的增长速度受到了强烈抑制。

“胰腺肿瘤通常吸收并且分解大量的蛋白作为它们生长的燃料,”本项研究的负责人,波士顿儿童医院基础和转化肥胖研究中心 (Center for Basic and Translational Obesity Research) 内分泌部的 Nada Kalaany 博士说:“它们需要 ARG2 来清除多余的氮元素并且防止氨在细胞中积累。”

重要的是,研究人员发现,虽然 PDA 在肥胖小鼠中生长速度更快,而且表达更多 ARG2, 但是同样的代谢通路在纤瘦小鼠中那些生长迅速的 PDA 内也被激活。Kalaany 博士说:“看起来肥胖或快速生长都会加重肿瘤细胞对清除氮元素的需求。” 而且,在小鼠模型中敲除 ARG2 并没有导致严重的副作用。这使 ARG2 成为一个颇具潜力的药物靶点。

下一步,研究人员将进行化合物筛选,力图找出对 ARG2 有特异性的抑制剂。现有的抑制剂大多抑制 ARG1,对 ARG2 有特异性的抑制剂可能成为未来的抗胰腺癌新药。

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