《自然医学》:三家制药巨头同时发现有效治疗肥胖的作用靶点

来源:奇点网 / 作者:刘盼盼 王新凯 / 2017-08-31
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肥胖是一个全球性的健康问题,会导致包括 2 型糖尿病、心血管疾病、骨关节炎和癌症等疾病。据统计全球共有 19 亿人被列为超重,其中有 6 亿肥胖患者。肥胖已经对人类社会医疗保健造成了重大负担 [1]。

然而,目前的药理学治疗只实现了相当适度(5-8%)的体重减轻 [2]。 因此,减肥药,仍然是未能满足的巨大医疗需求。开发可以安全而有效地减轻体重的新型治疗剂不仅意义重大,而且利润可观。

科学家们最早在晚期前列腺癌患者中观察到,患者体重减轻与血清中 GDF15 水平升高相关,由此提出了 GDF15 与体重调节之间的联系 [3]。在动物模型中科学家们发现,GDF15 的过度表达会导致出现体瘦、摄食量减少以及代谢指数改善等现象 [4]。这也让 GDF15 成为治疗肥胖和 2 型糖尿病的潜在希望。

但是之前有研究证明 GDF15 还涉及多种生物学功能,包括癌症恶病质(恶性肿瘤晚期患者出现的机体严重消瘦、贫血、厌食和全身衰弱的表现)、肾脏和心脏衰竭、动脉粥样硬化以及代谢异常等 [5]。

由于 GDF15 这种牵一发而动全身的复杂作用,再加上一直以来科学家们对于 GDF15 介导体重减轻的信号传导和作用机制,包括相关受体,都知之甚少。这也就导致了利用 GDF15 治疗肥胖的潜在价值,也就一直没有取得大的突破。

就在今天,《自然医学》同时刊登了来自诺和诺德(NVO)、礼来(LLY)、强生(JNJ)三家制药巨头研究人员的三篇独立文章,明确指出 GFRAL 是 GDF15 的高亲和力受体,在减少摄食和降低体重机制中发挥着核心作用。试验过程中研究人员敲低 GFRAL 表达或阻断 GFRAL 与 GDF15 相互作用,会导致进食增多和体重增加,以及葡萄糖耐量异常 [6-8]。

丹麦诺和诺德公司、礼来制药和美国强生公司

这是科学家们首次确定 GDF15 调节体重的核心机制和关键受体,为肥胖和Ⅱ型糖尿病的治疗提供了绝佳的靶点。也就是说,靶向增强 GDF15-GFRAL 信号通路介导的摄食抑制,可以有效治疗饮食导致的肥胖。NVO 相关人员表示,靶向 GFRAL 的药物有望在两到三年内进入诊所 [9]。

JNJ 研究与发展实验室的研究人员,首先尝试通过皮下注射 GDF15 观察对动物模型体重的影响。结果发现,在给予饮食导致肥胖的小鼠皮下注射 GDF15 六小时后,食物摄取量开始减少,6 天后观察到食物摄取量和体重均小于对照组。

因饮食引起肥胖的小鼠在给药后体重变化

为了进一步观察 GDF15 在更高等动物中的作用,研究人员又向猕猴皮下注射人 GDF15 血清蛋白重组体(HSA-GDF15),2 周后发现猕猴摄食减少,4 周后对照组猕猴体重上升,而实验组猕猴体重下降。另外研究还表明,注射 GDF15 剂量相对越高,猕猴食物摄取和体重减少越明显。

临床监测还显示,接受治疗的动物均没有出现不适的迹象,这也更加强调了 GDF15 治疗肥胖症的潜力。

GDF15 究竟是怎样发挥抑制摄食和减少体重的作用?为了寻找 GDF15 抑制能量摄取的胞内受体,三个研究团队分别下了不少功夫。

JNJ 研究人员利用细胞芯片技术测试了 4493 个膜蛋白,找到了其中 5 个可能与 GDF15 结合的“嫌疑对象”,然后利用荧光激活细胞分选系统逐一测试,发现只有表达 GFRAL 的细胞可以与 GDF15 特异性结合。

LLY 团队则是通过免疫沉淀技术,发现 GDF15 仅与标记 GFRAL 的细胞裂解物结合,且可紧密结合于高表达 GFRAL 的细胞。

NVO 团队先是找到了可以表达跨膜蛋白细胞外域的 2762 个序列,然后通过次级免疫荧光及流式细胞仪技术进行观察,发现 CDF15 只与表达 GFRAL 的细胞结合。

在锁定 GFRAL 这个唯一的嫌疑之后,研究人员猜想,GFRAL 或许是 CDF15 的依赖性受体,并在抑制摄食和降低体重过程中发挥关键作用。

为了验证猜想,三组研究人员分别尝试敲除小鼠 GFRAL 基因,在为小鼠注射 GDF15 后,三组结果均显示,所有小鼠均未出现摄食减少和体重减轻。

与野生型小鼠未注射 GDF15(黑色实心圆点)、野生型小鼠注射 GDF15(黑色实心方块)相比,敲除 GFRAL 基因(无论是否注射 GDF15)都不能降低小鼠体重。

也就是说,缺乏了 GFRAL 后,CDF15 减肥的神奇功能就失灵了。另外,LLY 团队还通过单克隆抗体抑制 GDF15 与 GFRAL 的相互作用,得到了相同的结论。

在实验过程中研究人员注意到,GDF15 基因 32 位点由色氨酸突变为丙氨酸过程中,与 GFRAL 的结合未受影响,但其介导的摄食抑制功能减弱。难道 GDF15 基因 32 位点的突变还影响了其它受体与 GDF15 的结合?进一步研究发现,GDF15 与 GFRAL 的相互作用,还需要辅助受体 RET 的参与。

根据研究,GFRAL 的表达在体内受到极大的限制,到目前为止研究人员确定 GFRAL 的表达仅限于小鼠、灵长类动物及人类的中枢神经系统,并且集中在脑后部及孤束核区域。由此看来,GDF15 是在辅助受体 RET 的参与下与 GFRAL 细胞受体结合,构成了 GDF15 介导摄食抑制的完整信号通路,产生厌食作用从而导致体重降低。

这三项研究,均是首次揭示 GDF15 介导体重减轻的生理和细胞机制,并证明 GFRAL 的缺陷不利于 GDF15 介导的体重减轻、葡萄糖耐量和胰岛素敏感性改善。

研究人员表示,GFRAL 作为 GDF15 受体的确定,将推动这一领域的工作进展,包括靶向增强该途径的方法。在小鼠及灵长类动物中对 GDF15-GFRAL 信号通路的发现,将很快应用于临床研究,以充分评估其治理肥胖的巨大潜力。

凭借三大制药巨头的实力,靶向 GDF15-GFRAL 信号通路的减肥药相信很快就会到来。

参考资料:

[1]Ng M, Fleming T, Robinson M, et al. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013[J]. The lancet, 2014, 384(9945): 766-781.

[2]Heymsfield S B, Wadden T A. Mechanisms, pathophysiology, and management of obesity[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 376(3): 254-266.

[3]Brown D A, Moore J, Johnen H, et al. Serum macrophage inhibitory cytokine 1 in rheumatoid arthritis: a potential marker of erosive joint destruction[J]. Arthritis & Rheumatology, 2007, 56(3): 753-764.

[4]Chrysovergis K, Wang X, Kosak J, et al. NAG-1/GDF15 prevents obesity by increasing thermogenesis, lipolysis and oxidative metabolism[J]. International journal of obesity (2005), 2014, 38(12): 1555.

[5] Adela R, Banerjee S K. GDF-15 as a target and biomarker for diabetes and cardiovascular diseases: a translational prospective[J]. Journal of diabetes research, 2015, 2015.

[6]https://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.4392.html

[7]https://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.4393.html

[8]https://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.4394.html

[9]https://www.biocentury.com/bc-extra/preclinical-news/2017-08-28/teams-identify-gfral-target-obesity

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